Injetáveis de ação prolongada para tratamento e prevenção do VIH
Um painel de discussão na Conferência Virtual sobre Retrovírus e Infeções Oportunistas (CROI 2021) destacou a importância de os medicamentos injetáveis para o VIH serem práticos e acessíveis.
A professora Diane Havlir afirmou que os avanços no tratamento para o VIH, na última década, foram dominados por inibidores da integrase potentes e regimes de comprimido único, mas a próxima década promete ser uma era de produtos de longa ação.
O professor François Venter disse que na África do Sul há um grande entusiasmo dos pacientes por fármacos de ação prolongada, enquanto os profissionais de saúde se preocupam mais com os desafios operacionais. O programa de terapia antirretroviral de sucesso da África do Sul é o maior do mundo e a adaptação ao tratamento injetável significaria repensar o fluxo de trabalho em clínicas sobrecarregadas. Venter estava mais aberto aos benefícios potenciais da profilaxia pré-exposição injetável (PrEP), dado o número limitado de pessoas alcançadas pela PrEP oral até agora.
A primeira formulação de longa duração da PrEP, o cabotegravir injetável, pode estar no mercado até o final deste ano ou no início do próximo. Ainda não se sabe quanto custará.
Uma análise apresentada na CROI 2021, pela Dra. Anne Neilan do Massachusetts General Hospital, concluiu que, para ser custo-efetivo nos EUA, teria que custar menos da metade do preço de tabela (máximo) da combinação injetável de cabotegravir / rilpivirina Cabenuva, que está aprovado para o tratamento do VIH.
Para ser mais custo-efetivo do que o tenofovir disoproxil fumarato / emtricitabina (TDF / FTC) genérico (que custa 8.300 USD por ano nos EUA), o cabotegravir injetável (CAB-LA) teria que custar menos que $ 11.600. Com este preço, custaria pouco menos de 100.000 USD por ano de vida extra economizado, ajustado pela qualidade, que é o limite máximo para o que é geralmente considerado custo-efetivo nos EUA.
Na Europa e noutros contextos, o TDF / FTC genérico pode ser comprado por cerca de 300-900 USD por ano. Embora não seja estudado pela equipe de Neilan, o modelo implica que, devido à eficácia superior do cabotegravir de longa duração na prevenção de infeções por VIH, ainda pode ser custo-efetivo ou económico a longo prazo num cenário europeu, mas apenas a um preço de aproximadamente 2.000-3.000 USD por ano.
Um estudo separado apresentado na CROI revelou que as injeções de cabotegravir (Vocabria) e rilpivirina (Rekambys) administradas a cada quatro ou oito semanas para o tratamento do VIH mantiveram a supressão viral durante o período de acompanhamento de dois anos do estudo.
A Agência Europeia de Medicamentos aprovou a combinação injetável em dezembro de 2020, com um regime de uma vez por mês e um de dois em dois meses. No entanto, os reguladores nos EUA e Canadá (onde as injeções são comercializadas juntas como Cabenuva) aprovaram apenas o regime mensal.
O estudo ATLAS-2M inclui 1.045 participantes que foram aleatoriamente designados para receber injeções de 400 mg de cabotegravir e 600 mg de rilpivirina a cada quatro semanas ou 600 mg de cabotegravir e 900 mg de rilpivirina a cada oito semanas. Após dois anos, 90,2% dos participantes no grupo de uma vez por mês e 91,0% no grupo de meses alternados mantiveram a supressão viral.
Programas africanos para o VIH ‘resilientes’ durante a pandemia de COVID-19
Os dados foram recolhidos de outubro de 2019 a setembro de 2020 em unidades de saúde para as quais o ICAP da Universidade de Columbia fornece apoio técnico, com financiamento do PEPFAR. As medidas de controlo para a COVID-19 foram introduzidas na maioria dos países em março de 2020, no final do segundo trimestre analisado.
Comparando janeiro-março com abril-junho, houve uma queda de 3,3% no número de pessoas testadas para VIH, uma queda de 9,5% no número de pessoas com diagnóstico positivo e uma queda correspondente de 9,8% no número de pessoas que iniciaram o tratamento para o VIH.
No trimestre seguinte (julho-setembro), houve uma recuperação rápida, com aumento de testes de 10,6%, diagnósticos positivos de 9,0% e pessoas a iniciar o tratamento de 9,8%.
O número total de pessoas a receber terapia antirretroviral não diminuiu durante o ano e, na verdade, aumentou de forma constante, de 419.028 para 476.010. Durante todo o período, mais de 60% receberam teste de carga viral e a supressão viral aumentou - de 87,5% para 90,1%.
O paciente de São Paulo voltou a apresentar carga viral detetável
Num esforço para reduzir o tamanho do reservatório de VIH, o homem recebeu um regime intensivo de medicamentos (cinco antirretrovirais e nicotinamida), seguido por uma interrupção do tratamento com seguimento frequente. Na AIDS 2020, foi apresentado que este tinha RNA indetetável para VIH, DNA do VIH indetetável e baixos níveis de anticorpos para o VIH.
No entanto, alguns meses depois disso, as respostas imunitárias mediadas por células desapareceram progressivamente. E desenvolveu uma série de sintomas também, apresentando RNA detetável novamente.
A estirpe emergente de VIH tinha diferenças genéticas em comparação com a de base, e a razão para tal ainda não é clara. As possibilidades incluem evolução viral dentro do corpo do paciente, reinfeção com uma nova estirpe ou ressurgimento de uma diferente de uma infeção dupla anterior.
Cirurgia de afirmação de género associada à supressão viral sustentada
A supressão viral entre as pessoas trans inscritas no Medicaid que moram na cidade de Nova York aumentou depois de receberem uma cirurgia de afirmação de género, de acordo com uma investigação apresentada na CROI 2021. A cirurgia de afirmação de género foi associada a um melhoramento da supressão viral entre grupos que tendem a ter baixas taxas de supressão viral – pessoas de etnia negra, jovens e trans que vivem em áreas de extrema pobreza.
Os investigadores compararam os resultados da supressão viral entre pessoas trans que recorreram ao Medicaid e que receberam qualquer forma de cirurgia de afirmação de género, aqueles que não recorreram ao Medicaid e homens e mulheres cisgéneros.
Das 1730 pessoas trans que vivem com VIH inscritas no Medicaid, pouco menos de 11% recorreram à cirurgia de afirmação de género durante o período do estudo.
Para os trans inscritos no Medicaid, houve um aumento de 13% na supressão viral entre 2013 e 2017, com 75% a atingir a supressão viral em 2017. No entanto, a supressão viral para este grupo como um todo permaneceu menor do que os trans não inscritos no Medicaid ( 83%), mulheres cisgénero (82%) e homens cisgénero (86%).
As pessoas trans que receberam cirurgia de confirmação de género foram a exceção: em 2017, 85% tinham alcançado a supressão viral. Neste grupo, 57% eram de etnia negra, 22% tinham entre 20 e 29 anos e 44% viviam em áreas de alta pobreza.
A supressão viral passou de 66% dois anos antes da cirurgia para 77% um ano antes. Aumentou para 86% um ano após a cirurgia e permaneceu alto em 88% dois anos após a cirurgia.
Algumas evidências sugerem que os cirurgiões geralmente exigem que os indivíduos tenham supressão viral antes da cirurgia. Os dados sugerem que a supressão viral alcançada é mantida ao longo do tempo.
Dois estudos apresentados na CROI 2021 analisaram a interação entre a terapia hormonal de afirmação de género (GAHT) e a profilaxia pré-exposição para o VIH (PrEP). Em ambos os estudos, homens e mulheres jovens trans com idades entre 16-24 anos que já estavam a tomar GAHT - metade deles mulheres tomando estrogénio e metade deles homens tomando testosterona - então começaram a tomar PrEP oral diária diretamente observada usando tenofovir / emtricitabina.
O primeiro estudo centrou-se nos níveis de GAHT e forneceu garantias de que os níveis não são significativamente mais baixos, tanto em homens quanto em mulheres.
O segundo estudo avaliou o efeito do GAHT nos níveis de PrEP. Embora os níveis intracelulares dos medicamentos de PrEP tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina fossem mais baixos em mulheres trans do que em homens trans, estes ainda estavam dentro da faixa de níveis observados em estudos semelhantes de PrEP diretamente observados conduzidos em pessoas cisgénero.
Qual é o papel do TAF e dos inibidores da integrase no ganho de peso?
O tenofovir alafenamida (TAF) foi associado ao ganho de peso em três grandes estudos de pessoas que mudaram o tratamento para o VIH apresentados na CROI 2021. Cada estudo identificou o TAF como um fator de ganho de peso, mas produziu resultados díspares sobre o papel dos inibidores da integrase.
O TAF em combinação com a emtricitabina está incluído em várias das combinações antirretrovirais mais frequentemente prescritas e surgiu em vários estudos como um fator de risco independente para ganho de peso.
Os três estudos apresentados na CROI 2021 analisaram as pessoas que mudaram de tratamento, e não exclusivamente pessoas que iniciaram o tratamento, portanto, por isso qualquer efeito de "retorno à saúde" de iniciar o tratamento pode ser descartado.
Uma análise do estudo de coorte RESPOND abrangeu 14703 pessoas na Europa e na Austrália.
Os participantes foram acompanhados por uma mediana de 2,6 anos e pouco mais da metade dos participantes (54%) experimentou um ganho de peso de pelo menos 7% do índice de massa corporal (IMC). Quatro medicamentos antirretrovirais foram associados a uma probabilidade aumentada de ganho de peso na análise multivariada: os inibidores da integrase dolutegravir e raltegravir, o inibidor não nucleósido da transcriptase reversa etravirina, e TAF, um inibidor nucleósido da transcriptase reversa.
As probabilidades de ganho de peso associado ao dolutegravir e TAF foram maiores quando os dois medicamentos foram usados em simultâneo, mas tanto o dolutegravir quanto o TAF foram independentemente associados a maiores probabilidades de ganho de peso de pelo menos 30% do IMC.
Para investigar como o uso anterior de tenofovir, ou uma mudança de TDF para TAF, afetou o ganho de peso nas pessoas que tomavam um inibidor da integrase, a professora Grace McComsey e colegas examinaram 2.272 pessoas a fazer tratamento para VIH nas principais clínicas dos EUA e Londres.
Todos os participantes estavam suprimidos virologicamente e mudados para um novo regime de inibidor da integrase, incluindo 64% que já tinham tomado um inibidor da integrase diferente. Quarenta e sete por cento mudaram de TDF para TAF ao mesmo tempo. Os participantes ganharam uma média de 1,3 kg no ano seguinte à troca, sem diferença no ganho de peso médio entre os inibidores da integrase.
O ganho de peso de pelo menos 10% foi mais provável em mulheres, pessoas abaixo do peso ou com peso normal no início do estudo, aquelas que mudaram de um regime anterior sem integrase e aquelas que mudaram de TDF para TAF.
Uma análise do US HIV Outpatients Study revelou que a mudança para um inibidor da integrase estava independentemente associada ao ganho de peso e que o maior ganho de peso ocorreu nos primeiros oito meses após a mudança. Posteriormente, o ganho de peso adicional foi em grande parte atribuível ao uso de TAF.
O regime de tratamento de quatro dias de toma, três dias de folga, ainda parece ser eficaz depois de dois anos
Tomar medicação antirretroviral quatro dias consecutivos por semana, seguido por um intervalo de três dias, manteve a supressão viral, da mesma forma que um regime diário, de acordo com os resultados de seguimento das 96 semanas apresentados na CROI 2021.
Na era da terapia antirretroviral eficaz, estão a ser feitos esforços para permitir que as pessoas com VIH tomem medicamentos com menos frequência. O estudo QUATOR investigou se as pessoas com carga viral indetetável poderiam manter a supressão viral enquanto tomavam medicamentos apenas quatro dias por semana. Se bem-sucedida, esta abordagem não apenas proporcionaria às pessoas uma pausa no tratamento, mas também reduziria o custo da terapia em cerca de 40%.
Os participantes do estudo estavam sob uma variedade de regimes antirretrovirais diferentes. Pouco menos da metade (48%) estava sob um inibidor da integrase, mais comumente elvitegravir ou dolutegravir; 46% estavam a tomar um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo (NNRTI), mais comumente a rilpivirina; e 6% um inibidor da protease, na maioria das vezes darunavir.
Durante as primeiras 48 semanas, os 636 participantes foram aleatoriamente designados para permanecer no mesmo regime de tratamento diário ou tomar os medicamentos atuais por quatro dias consecutivos (de segunda a quinta-feira), seguidos de três dias de folga. A partir da semana 48, ambos os grupos seguiram o cronograma de quatro dias ligados e três dias livres por mais 48 semanas.
Após 96 semanas, 92,7% das pessoas que foram inicialmente randomizadas para o grupo de quatro dias e 96,1% das que mudaram do tratamento diário para o intermitente ainda tinham carga viral indetetável. As taxas de falha virológica aumentaram para 4,2% e 2,0%, respetivamente. No entanto, no grupo de quatro dias, isso diferiu de acordo com os medicamentos usados: 5,3% para aqueles que tomam INNTR e 2,4% para aqueles que tomam inibidores da integrase.
Novas mutações de resistência aos medicamentos foram detetadas em sete das 19 pessoas que tiveram falência virológica no regime de quatro dias.
Os investigadores concluíram que a eficácia do regime de quatro dias de toma e três dias de folga foi mantida em 96 semanas com uma baixa taxa de falência virológica, particularmente entre pessoas que usam inibidores da integrase.