Инъекционные препараты пролонгированного действия для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции
Дискуссионная группа на виртуальной Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ 2021) подчеркнула важность того, чтобы инъекционные антиретровирусные препараты оставались практичными и доступными по цене.
Профессор Диана Хавлир сказала, что прогресс лечения ВИЧ-инфекции в последнее десятилетие основывался главным образом на применении высокоэффективных ингибиторов вирусной интегразы и комбинированных препаратов (три в одном) с фиксированной дозой активных компонентов, хотя следующее десятилетие обещает стать эпохой препаратов длительного действия.
Профессор Франсуа Вентер заявил, что в Южной Африке пациенты испытывают высокий уровень энтузиазма в отношении препаратов длительного действия, в то время как медицинские работники выражают опасения в отношении возможных организационных проблем. Успешная программа антиретровирусной терапии в Южной Африке является крупнейшей в мире, и внедрение инъекционной терапии потребует пересмотра установленной работы перегруженных клиник. Франсуа Вентер выразил большие надежды в отношении потенциальных преимуществ инъекционной доконтактной профилактики (ДКП), указав на ограниченный охват нуждающихся таблетированным ДКП-препаратом.
Уже к концу этого года или к началу следующего, на рынке может появиться первый инъекционный ДКП-препарат пролонгированного действия - каботегравир. Стоимость нового препарата пока не известна.
Анализ, представленный на КРОИ 2021, д-ром Анне Нейлан из Массачусетской больницы общего профиля, показал, что для того чтобы стать экономичным в США, этот препарат должен быть в два раза дешевле максимальной цены инъекционного препарата «каботегравир / рилпивирин» (Кабенува, Cabenuva)», который лицензирован для применения в качестве ВААРТ.
Для того чтобы быть более экономичным, чем дженерик «тенофовир дизопроксил фумарат / эмтрицитабин (TDF/FTC), годовой курс которого в США стоит $8300, стоимость инъекционного каботегравир (CAB-LA) не должна превышать $11 600. При такой цене, стоимость одного сохраненного года жизни с поправкой на качество жизни составит чуть меньше $ 100 000 для того, чтобы стать экономически эффективным в США.
В Европе и других странах дженерик «TDF/FTC» можно приобрести примерно за 300 - 900 долларов в год. Хотя команда Анне Нейлан и не адаптировала свой анализ к Европе, статистическая модель подразумевает, что по причине более высокой эффективности пролонгированного каботегравира в профилактике ВИЧ-инфекции, он может стать экономически выгодным или даже прибыльным при длительном его применении в европейских условиях, но только по цене не более $2000-3000 в год.
В декабре 2020 года Европейское агентство по лекарственным препаратам одобрило оба режима применения этой инъекционной комбинации - как один раз в месяц, так и раз в два месяца. Однако в США и Канаде (в которых оба препарата выпускаются в комбинированной форме под названием «Кабенува» (Cabenuva), одобрен только ежемесячный режим применения препарата.
В исследовании ATLAS-2M приняли участие 1045 человек, которые были рандомизированы либо в группу приема инъекций «каботегравир 400 мг + рилпивирин в 600 мг» каждые четыре недели, либо в группу приема инъекций «каботегравир 600 мг + рилпивирин 900 мг» раз в восемь недель. Через два года 90,2% участников из группы ежемесячных инъекций и 91.0% из группы «раз в 2 месяца» удерживали адекватный уровень вирусной супрессии.
Африканские ВИЧ-программы «Непоколебимый» во время пандемии COVID-19
Сбор данных проводился с октября 2019 года по сентябрь 2020 года в медицинских учреждениях, которые получали техническую поддержку Международного Центра СПИД Помощи Колумбийского университета (ICAP) при финансовой поддержке «PEPFAR» (Президентского Плана Экстренных Мер по борьбе со СПИД», США) В марте 2020 года в большинстве стран были введены контрольные меры по борьбе с COVID-19, которые были проанализированы к концу второго квартала.
При сравнении данных за январь-март и апрель-июнь, отмечалось снижение охвата населения программами тестирования на ВИЧ на 3,3%, выявляемость новых случаев снизился на 9,5%, а число лиц, начинающих ВААРТ, на 9,8%.
По данным следующего квартала (июль-сентябрь) отмечался быстрый рост показателя тестирования населения на 10,6%, выявляемости случаев ВИЧ-инфекции на 9,0% и увеличение числа пациентов, начинающих ВААРТ, на 9,8%.
Общее число лиц, получающих антиретровирусную терапию, не снизилось в течение года, и фактически неуклонно увеличилось с 419 028 до 476 010. На протяжении всего периода наблюдения более 60% лиц прошли тестирование на вирусную нагрузку, по данным которой уровень адекватного вирусологического контроля выросло с 87,5% до 90,1%.
У пациента из Сан-Паула вирусная нагрузка стала снова определяемой
В попытке уменьшить объем резервуара латентного ВИЧ, пациент принимал усиленный режим ВААРТ (пять антиретровирусный препаратов и никотинамид) с последующим контролируемым прерыванием терапии. На Конференции СПИД 2020 сообщалось, что у пациента не обнаруживалось ни ВИЧ РНК, ни ВИЧ ДНК, и выявлялся низкий уровень антител к ВИЧ.
Однако, через несколько месяцев после этого отмечалось постепенное ослабление выраженности клеточного иммунного ответа. У пациента появился ряд инфекционных симптомов и снова стала определяться вирусная РНК.
Новый выявленный штамм ВИЧ проявлял генетические отличия от исходного, и причина этого явления пока не ясна. Это явление можно объяснить либо мутацией вируса в организме самого пациента, либо повторным заражением пациента новым штаммом вируса, или реактивацией одного из штаммов вируса при изначально-двойной инфекции.
Хирургическая коррекция пола ассоциируется с устойчивым вирусологическим контролем
Уровень вирусологического контроля среди трансгендерных жителей Нью-Йорка, пользующиеся услугами страховой компании «Medicaid» улучшался после прохождения хирургической коррекции пола - по данным исследования, представленного на КРОИ 2021. Хирургические вмешательства по коррекции пола ассоциируются с улучшением вирусологического контроля среди групп населения с неоптимальным уровнем вирусологического контроля, среди которых представители темных рас, молодая возрастная группа, трансгендерные люди, живущие в очень бедных районах.
Исследователи сравнили результаты вирусологического контроля среди трансгендерных лиц, получающих помощь в рамках «Medicaid», и прошедших любые формы хирургических вмешательств по коррекции пола, с результатами вирусологического контроля среди мужчин и женщин с неизменным биологическим полом.
Среди 1730 ВИЧ-инфицированных трансгендерных лиц, получающих помощь от «Medicaid», чуть менее 11% получили хирургическое вмешательство по изменению пола в течение наблюдательного периода.
Среди трансгендерных лиц, зарегистрированных в «Medicaid», в период с 2013 по 2017 годы отмечалось 13% улучшение уровня вирусологического контроля, при этом 75% лиц достигли неопределяемой вирусной нагрузки к 2017 году. Однако уровень вирусологического контроля в этой группе в целом оставался ниже по сравнению с трансгендерными лицами, не зарегистрированными в «Medicaid» (83 %), с цисгендерными женщинами (82 %) и цисгендерными мужчинами (86 %).
Исключение составляли трансгендерные лица, прошедшие хирургическую коррекцию пола: к 2017 году 85% достигли неопределяемого уровня вирусной нагрузки. В этой группе 57% были представителями темных рас, 22% были в возрасте 20-29 лет и 44% проживали в экстремально-бедных районах.
Показатель оптимального вирусологического контроля поднялся с 66% за два года до хирургической коррекции пола до 77% за год до операции. Этот уровень поднимался до 86% через год после прохождения хирургической коррекции пола и оставалась на уровне 88% через два года после операции.
По анекдотическим данным предполагается, что хирурги обычно требуют от кандидатов на хирургическую коррекцию пола полного подавления вирусной нагрузки до операции. Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень вирусологического контроля сохранялся на высоком уровне даже с течением времени.
Два исследования, представленные на КРОИ 2021, проанализировали влияние гормональной терапии коррекции пола (ГТКП) на доконтактную профилактику ВИЧ (ДКП). В обоих исследованиях молодые транс-мужчины и женщины в возрасте 16-24 лет, уже принимающие ГТКП (половина из них были трансгендерными женщинами принимающими эстроген, другая половина участников были трансгендерными мужчинами, принимающими тестостерон), и которые затем ежедневно (под контролем непосредственного наблюдения) принимали ДКП-препарат «тенофовир/эмтрицитабин».
Первое исследование акцентировало свое внимание на концентрации ГТКП и показало, что концентрация гормонов существенно не отличалась от оптимальной.
В ходе второго исследования анализировалось влияние ГТПК на уровень ДКП-препаратов. Несмотря на то, что внутриклеточная концентрация ДКП-препаратов - тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин - была несколько ниже среди трансгендерных женщин по сравнению с трансгендерными мужчинами, она по-прежнему находились в пределах концентрации, наблюдаемой в аналогичных исследованиях среди цисгендерных лиц.
Роль TAФ и ингибиторов вирусной интегразы в повышении веса
Связь тенофовир алафенамид (TAФ) с избыточным весом была выявлена в трех обширных исследованиях среди лиц, меняющих схемы АРТ. Все три исследования показали, что ТАФ являлся фактором, способствующим повышению массы тела, хотя в отношении ингибиторов интегразы результаты оказались противоречивыми.
ТАФ в сочетании с эмтрицитабин входит в состав нескольких наиболее часто назначаемых схем антиретровирусной терапии, и был определен несколькими исследованиями в качестве независимого фактора риска, способствующему повышению веса.
Три исследования, представленные на КРОИ 2021, проанализировали данные пациентов, которые изменяли схему АРВ, а не только лиц, впервые начинающих АРТ (чтобы исключить повышение массы тела в результате «восстановления здоровья» при начале АРТ).
Анализ когортного исследования «RESPOND» охватил 14 703 жителей Европы и Австралии.
Период наблюдения за участниками составил в среднем 2,6 лет, при этом у 54% участников наблюдения отмечалось повышение массы тела по крайней мере на 7% от исходного индекса массы тела (ИМТ). По данным многовариантного анализа четыре антиретровирусных препарата были связаны с увеличением вероятности повышения массы тела: ингибиторы интегразы - долутегравир и ралтегравир, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы - этравирин, и ТАФ - нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.
Вероятность повышения массы тела была еще выше при сочетании долутегравир и ТАФ, хотя и долутегравир, и ТАФ независимо ассоциировались с повышением ИМТ по крайней мере на 30%.
Для того чтобы проследить, как изначальное использование тенофовир, или переход с ТДФ на ТАФ влияло на повышение массы тела, принимающих ингибиторы интегразы, профессор Грейс МакКомзи и коллеги проанализировали данные 2272 человек, наблюдавшихся в главных ВИЧ-специализированных клиниках США и Лондона.
Все участники имели неопределяемую вирусную нагрузку и переходили на новый режим на основе ингибиторов интегразы, включая 64% участников, которые до этого уже принимали схему на основе другого ингибитора интегразы. В то же время 47% участников переходили с ТДФ на ТАФ. В течение последующего года повышение массы тела в среднем составило 1,3 кг, при этом средние показатели повышения массы тела не отличались по ингибиторам интегразы.
Увеличение массы тела по крайней мере на 10% от исходного уровня чаще наблюдалось среди женщин, лиц с исходным низким или нормальным ИМТ, лиц, изначально принимающих схемы терапии без ингибиторов интегразы, и тех, кто переходил с ТДФ на TАФ.
Анализ данный Американского ВИЧ Амбулаторного Исследования показал, что переход на ингибиторы интегразы являлся независимым фактором, способствующим повышению веса, и что наивысшая прибавка массы тела наблюдалась в течение первых восьми месяцев после изменения схемы терапии. Дальнейшее увеличение веса было в значительной степени связано с использованием ТАФ.
Прием АРТ четыре дня в неделю с трехдневным перерывом все еще эффективно после 2 летнего периода наблюдения
Прием антиретровирусного препарата в течение четырех последовательных дней каждую неделю с 3-дневным перерывом был настолько же эффективным в поддержке адекватного уровня вирусологического контроля, как и ежедневный прием -по данным 96-недельного периода наблюдения, представленного на КРОИ 2021.
В эпоху высокоэффективной антиретровирусной терапии предпринимаются попытки найти пути, позволяющие ВИЧ-инфицированным лицам принимать АРТ реже. Исследование «QUATOR» проанализировало, могли ли люди с неопределяемой вирусной нагрузкой сохранить такой уровень при приеме АРТ 4 дня в неделю. В случае успеха, такой подход позволит людям не только кратковременно отдыхать от терапии, но и снизить стоимость лечения примерно на 40%.
Участники исследования принимали различные схемы антиретровирусной терапии. Менее половины наблюдаемых (48%) принимали схемы на основе ингибитора интегразы, чаще всего элвитегравир или долутегравир; 46% принимали схему на основе ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ), чаще всего рилпивирин; 6% принимали схемы терапии на основе ингибиторов протеазы - чаще всего дарунавир.
В течение первых 48 недель 636 участников были рандомизированы на группу продолжающих ежедневный прием препаратов, и группу принимающих терапию в течение первых четырех дней недели (с понедельника по четверг) с последующим трехдневным перерывом. Через 48 недель, обе группы следовали четырехдневному режиму приема терапии в течение дальнейших 48 недель.
Через 96 недель наблюдения, 92,7% лиц, принимающих АРТ четыре дня в неделю, и 96,1% лиц, изначально принимающих терапию ежедневно сохраняли неопределяемый уровень вирусной нагрузки. Показатель несостоятельности вирусологического контроля вырос до 4,2% и 2,0% соответственно. Однако в четырехдневной группе этот показатель зависел от схемы терапии: 5,3% среди лиц, принимающих ННИОТ, и 2,4% среди лиц, принимающих ингибиторы интегразы.
Новые резистентные мутации вируса были выявлены у 7 из 19 участников с возвратной виремией, принимающих АРТ 4 дня в неделю.
Исследователи заключили, что эффективность четырехдневного приема терапии с трехдневным перерывом была достаточно высокой в течение 96 недель с низким уровнем рецидивирующей виремии, особенно среди лиц, принимающих ингибиторы интегразы.