Des données supplémentaires justifient le recyclage du ténofovir en traitement de deuxième intention
Le Dr Lloyd Mulenga et le professeur Nick Paton ont présenté les résultats de deux études menées en Afrique subsaharienne à la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI 2022).
Les recommandations actuelles de l'Organisation mondiale de la santé préconisent la prise de dolutégravir en traitement de deuxième intention dans des contextes où les ressources sont limitées. Elles recommandent également l’inclusion dans le traitement d’un nouvel analogue nucléosidique. Etant donné que la plupart des personnes sous traitement de première intention prennent du ténofovir, cela impliquerait de passer à la zidovudine, qui est moins bien tolérée.
L'étude VISEND a recruté 1 201 participants en Zambie sous échec de traitement à base d'INNTI, contenant du ténofovir et de la lamivudine.
Dans la branche A de l'étude, 418 participants, dont la charge virale inférieure était inférieure à 1000, ont été randomisés pour recevoir soit une association de ténofovir disoproxil, lamivudine et dolutégravir (TLD), soit une association de TAF (ténofovir alafenamide), la nouvelle formulation du ténofovir, emtricitabine et dolutégravir (TAFED).
Dans la branche B, 783 participants, dont la charge virale était supérieure à 1000 ont été randomisés pour prendre TLD, TAFED, zidovudine/lamivudine plus atazanavir/ritonavir, ou zidovudine/lamivudine plus lopinavir/ritonavir.
A la semaine 48, dans la branche A, 76% des personnes assignées au TAFED et 81% de celles assignées au TLD avaient une charge virale inférieure à 50. Dans la branche B, 82 % des personnes assignées au TAFED, 72 % au TLD, 71 % à l’atazanavir/ritonavir et 56 % au lopinavir/ritonavir avaient une charge virale inférieure à 50.
Chez les participants dont la charge virale initiale était supérieure à 1 000 en début d’étude, les régimes TAFED et TLD ont démontré une supériorité en matière de suppression virale par rapport aux régimes d'inhibiteurs de la protéase renforcés.
Une deuxième étude, l'étude NADIA, a comparé le passage au dolutégravir ou au darunavir sans test de pharmacorésistance chez les personnes présentant un rebond viral supérieur à 1000 sous un trraitement à base d'éfavirenz. Elle a également cherché à savoir si le recyclage du ténofovir et de la lamivudine en traitement de deuxième intention était inférieur à la zidovudine et à la lamivudine.
Les résultats à 96 semaines présentés à la CROI 2022 ont montré que le dolutégravir n’était pas inférieur au darunavir boosté. Alors qu'à la semaine 48, la base ténofovir/lamivudine n’était pas inférieur au zidovudine/lamivudine, à la semaine 96, la base ténofovir/lamivudine était supérieur. Le rebond viral était plus fréquent dans le groupe zidovudine que dans le groupe ténofovir et le développement de mutations de pharmacorésistance importante au dolutégravir était plus fréquent dans le groupe zidovudine.
Pourquoi un vaccin anti-VIH a-t-il échoué dans l’essai Imbokodo?
La phase IIb de l’essai Imbokodo (HVTN 705), débuté en 2017, a recruté plus de 2600 jeunes femmes, âgées de 18 à 35 ans, très exposées aux risques de VIH au Malawi, au Mozambique, en Afrique du Sud, en Zambie et au Zimbabwe. Les participantes à l'étude ont été assignées au hasard pour soit recevoir quatre doses du vaccin Ad26.Mos4.HIV soit des injections de placebo sur une période d’un an. Ce vaccin utilisait un adénovirus de type 26, vecteur du virus du rhume, pour administrer une "mosaïque" d'antigènes conçus par ordinateur et provenant de plusieurs souches de VIH. Lors des troisième et quatrième visites, les personnes du groupe vacciné ont également reçu des boosters.
Comme annoncé précédemment, l'essai a été arrêté plus tôt que prévu en août 2021 après une analyse primaire montrant que l'efficacité du vaccin était de 25,2 %. Selon les experts en santé publique, un vaccin devrait atteindre une efficacité d'au moins 50 % pour enrayer la pandémie.
Présentant des données supplémentaires à la CROI 2022, le Dr Glenda Gray, du Conseil de la recherche médicale d'Afrique du Sud, a noté que le vaccin ne réduisait pas de manière significative l'acquisition du VIH, quel que soit l'âge des participants. Toutefois, il y avait un signe de plus grande efficacité chez les femmes âgées.
L'essai parallèle Mosaico est toujours en cours. Il teste le même vaccin avec un booster différent chez près de 4000 hommes gays et bisexuels et femmes transsexuelles en Amérique du Nord et du Sud et en Europe.
Le lénacapavir à action prolongée reste prometteur
Le lénacapavir agit sur la capside du VIH, l'enveloppe conique qui entoure le matériel génétique viral, et interfère avec plusieurs étapes du cycle de vie du VIH. Comme il agit différemment des médicaments existants, il reste actif contre les virus qui ont développé une résistance aux autres classes d'antirétroviraux.
L'essai de phase II CALIBRATE évalue le lénacapavir dans le cadre d’un traitement de première intention. Lors de la CROI, le professeur Samir Gupta de l'Université de l'Indiana a présenté les résultats de la semaine 54: 90 % des participants du groupe de traitement 1 (injections de lénacapavir tous les six mois en association avec un traitement par voie orale quotidien au TAF - ténofovir alafénamide) et 85 % de chacun des groupes de traitement 2 (injections de lénacapavir tous les six mois en association avec un traitement par voie orale quotidien de bictégravir) et 3 (comprimés quotidiens de lénacapavir plus TAF/emtricitabine) avaient une charge virale inférieure à 50, tout comme 92 % des participants du groupe de controle (traitement par voie orale quotidien de bictégravir/TAF/emtricitabine).
Outre les taux élevés de suppression virale, les individus ont eu des augmentations similaires du taux de CD4 dans les 4 groupes: 206, 212, 220 et 193 cellules CD4, respectivement. Le traitement au lénacapavir était généralement sûr et bien toléré.
La phase II/III de l’étude CAPELLA évalue le lénacapavir chez des personnes ayant déjà suivi de nombreux traitements. Elle a recruté 72 personnes présentant une pharmacorésistance à au moins deux médicaments de trois des quatre principales classes d'antirétroviraux. Ces personnes étaient actuellement sous traitement antirétroviral mais ne parvenaient pas à maintenir la suppression virale et environ deux tiers d'entre elles avaient un taux de CD4 inférieur à 200.
Les 36 premiers participants ont été répartis au hasard pour ajouter du lénacapavir par voie orale, ou un placebo à leur traitement défaillant pendant 14 jours. Ensuite, tous se sont vus proposer du lénacapavir administré par injection sous-cutanée tous les six mois, ainsi qu'un traitement de fond optimisé choisi en fonction des tests de résistance. Dans une cohorte ouverte non randomisée, 36 autres personnes ont reçu du lénacapavir et un traitement de fond optimisé dès le départ, en commençant par un traitement par voie orale de 14 jours avant de passer aux injections.
Lors de la CROI de l'année dernière, les chercheurs avaient rapporté qu'après la période initiale de 14 jours, 88 % des participants du groupe lénacapavir avait vu leur charge virale baisser d’au moins 0,5 log, contre 17 % dans le groupe placebo.
Un poster présenté à la CROI cette année a donné des résultats actualisés. Dans la cohorte ouverte, à 26 semaines, 81% des personnes avaient une charge virale inférieure à 50. Dans la cohorte randomisée, à 52 semaines, 83% des participants avaient une charge virale inférieure à 50.
Au fil du temps, la proportion de personnes ayant un taux de CD4 très faible (inférieur à 50) est passée de 22 % à 3 %, tandis que la proportion de personnes ayant un taux adéquat (200 ou plus) a augmenté régulièrement, passant de 25 % à 60 %.
Les résultats de ces deux études montrent que le lénacapavir a le potentiel d’être utilisé dans le cadre d’un traitement à action prolongée, mais il n'existe actuellement aucun autre antirétroviral pouvant être administré à un intervalle aussi long. Des études sur les injections semestrielles de lénacapavir pour la PrEP sont actuellement en cours.
Les troubles neurologiques liés au VIH ont-ils diminué grâce aux nouveaux antirétroviraux?
Les troubles neurocognitifs sont diagnostiqués à l'aide de tests portant sur des fonctions telles que l'attention et la mémorisation, la vitesse de traitement mental, la mémoire et la motricité fine. Le Dr Ilaria Mastrorosa et ses collègues ont analysé les profils neurocognitifs de 1365 personnes séropositives sous traitement antirétroviral en Italie entre 2009 et 2020.
La plupart des participants étaient des hommes, âgés de 40 à 50 ans, et la durée médiane depuis le diagnostic du VIH était de dix ans.
Dans l'ensemble de l'étude, la prévalence de troubles neurocognitifs se montait à 22%. Elle a diminué au fil du temps, passant de 38% en 2009-2011 à 16% en 2018-2020. Sans surprise, leur prévalence était beaucoup plus élevée chez les participants qui présentaient un déficit de mémoire, d'attention ou de concentration (40%) que chez les autres participants (13%).
Des taux plus faibles de troubles neurocognitifs étaient associés à un plus jeune âge, à un niveau d'éducation plus élevé, à un taux de CD4 actuel plus élevé et à un dépistage plus récent. Des taux plus faibles ont également été observés chez les personnes sous bithérapies et traitements à base d'inhibiteurs d'intégrase, ce qui suggère le rôle potentiel des antirétroviraux ayant une meilleure efficacité virologique et étant mieux tolérés.
La PrEP injectée: les cas de transmission auraient pu être détectés plus tôt
Dans les rares cas de transmission du VIH malgré la PrEP, le médicament peut supprimer la réplication du virus et retarder la production d'anticorps, ce qui rend ces infections difficiles à détecter. Les conséquences d'un diagnostic tardif peuvent être le développement d'une pharmacorésistance pouvant limiter les options de traitement à l’avenir.
Il y a maintenant plus de quatre ans de données sur l'étude HPTN 083 et celles-ci continuent de montrer que la PrEP au cabotégravir injectée tous les deux mois est 66 % plus efficace en prévention du VIH que la PrEP quotidienne par voie orale chez les hommes gays et bisexuels et les femmes transsexuelles. Il n'y a eu que 25 infections parmi les 2244 personnes sous cabotégravir sur une période de 4,4 ans, la plupart étant dues à des problèmes d’adhésion au traitement.
Une analyse détaillée de six cas, dans lesquels des mutations de résistance au cabotégravir ont été découvertes ultérieurement, a été présentée à la conference. Quatre de ces cas se rapportaient à une infection chez des personnes qui avaient reçu leurs injections de PrEP à temps. L'un d'entre eux était un participant qui a contracté le VIH au cours de la période "d’introduction" de cinq semaines sous pilules de cabotégravir. Le dernier avait déjà un VIH non diagnostiqué lorsqu'il a commencé l'étude.
Le dépistage du VIH dans le cadre de l'étude a consisté en un test rapide au point de service qui, s'il était positif ou indéterminé, était ensuite confirmé par un test anticorps/antigène en laboratoire. Cependant, des tests rétrospectifs ont également été effectués à l'aide de deux tests PCR capables de détecter l'ARN du VIH – c’est à dire qu'ils peuvent détecter une infection par le VIH avant la production d’anticorps.
Les tests rétrospectifs ont révélé que dans les six cas examinés, l'ARN du VIH pouvait être détecté pour la première fois entre 3 et 20 semaines avant le test rapide de détection des anticorps. L'utilisation d'un test d'ARN pour le dépistage du VIH aurait permis de détecter l'infection avant l’apparition de mutations associées à une résistance importantes aux inhibiteurs d'intégrase détectée dans quatre cas, ou avant le développement de mutations supplémentaires associées à une résistance importante détectée dans deux autres cas.
Le traitement aux anticorps neutralisants à large spectre: la résistance pré-existante est-elle son talon d’Achille?
Dix personnes seulement au total ont participé à ces deux études. Dans l'une des études, les participants qui ne prenaient pas de traitement antirétroviral ont reçu une association de trois anticorps (PGDM 1400, PGT 121 et VRC07-523-LS) et dans l'autre étude deux anticorps à action prolongée (10-1074-LS et 3BNC117-LS). Entre les deux études, trois des participants ont pu atteindre et maintenir une charge virale indétectable pendant des périodes de plusieurs mois avec le seul traitement aux bNAb. Cependant, six autres ont vu leur charge virale diminuer initialement, mais revenir au niveau de base après deux à quatre semaines.
Dans les deux études, le facteur prédictif crucial de l'échec virologique était une résistance préexistante à un ou plusieurs des bNAb. Les résultats suggèrent que des tests de résistance pourraient être nécessaires pour déterminer qui peut bénéficier d'un traitement par bNAb.
Le professeur Joe Eron, président de la session, a déclaré que l'état actuel du traitement aux bNAb ressemblait aux premiers jours du traitement antirétroviral, où l'efficacité du traitement était souvent rapidement compromise par la pharmacorésistance. Il a fallu mettre au point d’autres médicaments appartenant à plusieurs classes et une démarche identique pourrait s’avérer nécessaire pour les bNAb.
aidsmapLIVE: des décennies de VIH
Le lundi 28 février à 17 heures (heure du Royaume-Uni), NAM aidsmap diffusera son premier aidsmapLIVE de 2022. aidsmapLIVE est une série de tables rondes diffusées en direct sur les pages Facebook et Twitter de NAM aidsmap.
« Des décennies de VIH " explorera les questions relatives au vieillissement avec le VIH, à la vie avec le VIH pendant de nombreuses années et aux façons dont les personnes séropositives peuvent prendre soin de leur santé. Susan Cole, de NAM aidsmap, s'entretiendra avec les invités suivants : le Dr Tristan Barber, médecin spécialiste du VIH au Royal Free Hospital et expert des questions de vieillissement ; Jo Josh, conseillère en communication à la British HIV Association ; Rebecca Mbewe, co-directrice du 4M Mentor Mothers Network ; et George Hodson, survivant de longue date du VIH.