IAS 2021: Trattamento precoce e conte CD4 più elevate associati a una riduzione dei reservoir HIV, Giovedì 22 luglio 2021

Trattamento precoce e conte CD4 più elevate associati a una riduzione dei reservoir HIV

Le persone che iniziano il trattamento antiretrovirale precocemente, prima che l’infezione da HIV arrechi estesi danni al sistema immunitario, hanno reservoir virali di dimensioni ridotte: questo aumenta le possibilità di giungere a una cura funzionale.

È quanto emerge da una serie di studi presentati all’11° Conferenza dell’International AIDS Society sulla ricerca in materia di HIV (IAS 2021).

Sin dalle prime fasi dell'infezione primaria, l'HIV instaura dei serbatoi di virus inattivo detti reservoir, che persistono indefinitamente nei linfociti T con lunga emivita latentemente infetti. I farmaci anti-HIV sono in grado di tenere sotto controllo la replicazione virale, ma non eliminano il virus latente, dunque la sospensione delle terapie può provocare una riattivazione dell’infezione: un ostacolo primario per la messa a punto di una cura per l’HIV.

In uno degli studi di cui si è discusso alla Conferenza, i ricercatori hanno confrontato le dimensioni dei reservoir virali in soggetti che iniziavano la terapia antiretrovirale (ART) con conte dei CD4 di 500-599, 600-799 o più di 800. Dopo tre anni di trattamento, la quantità totale di HIV DNA risultava inferiore nelle persone che avevano iniziato la ART con conte dei CD4 superiori a 800.

In un altro studio, un’équipe di ricerca ha confrontato dimensioni e composizione dei reservoir virali e la suscettibilità dell'HIV agli anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro (bNAbs) in soggetti che iniziavano la ART in diverse fasi di infezione. I bNAbs sono stati fatti oggetto di numerosi studi sul trattamento, la prevenzione e la cura dell'HIV.

Lo studio ha arruolato quattro coorti di individui suddivisi in base allo stadio dell’infezione in cui hanno iniziato la ART: Fiebig I-II (comparsa di HIV-RNA e antigene p24), Fiebig III-IV (comparsa di anticorpi anti-HIV), infezione acuta tardiva (tre mesi o meno) e infezione cronica (sei mesi o più). I partecipanti erano in trattamento da tre/cinque anni e presentavano elevate conte dei CD4 (da 700 a 900).

I ricercatori hanno riscontrato un’inferiore quantità totale di DNA nei gruppi Fiebig I-II e Fiebig III-IV e una composizione virale meno diversificata nelle persone che avevano iniziato il trattamento in infezione acuta piuttosto che in infezione cronica. Chi iniziava il trattamento più precocemente in genere presentava anche maggiore suscettibilità all’anticorpo neutralizzante elipovimab, attualmente in fase di messa a punto.

Un terzo studio ha studiato la somministrazione precoce della ART e la capacità di mantenere la soppressione virale senza ausilio di farmaci in 36 macachi infettati con SIV, l'equivalente del virus dell'immunodeficienza umana nei primati. La somministrazione dei farmaci è stata iniziata in diversi momenti nel tempo ed è stata portata avanti per due anni, poi interrotta; dopodiché gli esemplari sono stati monitorati per sei mesi/un anno.

Il rebound virale (definito come oltre 1000 copie/ml) è stato più tardivo nei macachi a cui il trattamento era stato somministrato entro 28 giorni dall'esposizione al virus, in confronto a quelli per i quali si era atteso sei mesi. Inoltre, l'82% degli esemplari che ha ricevuto precocemente la ART ha mantenuto il controllo della replicazione virale (definito come una carica virale inferiore a 400) dopo l'interruzione del trattamento, contro il 25% dell’altro gruppo.

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Tubercolosi multiresistente, un trattamento più breve e meno tossico è efficace in nove casi su dieci

Un regime ad assunzione orale della durata di sei mesi con minore esposizione al farmaco tossico linezolid si è mostrato in grado di ottenere alti tassi di guarigione nelle persone con tubercolosi altamente resistente ai farmaci, si è appreso a IAS 2021 questa settimana. L'89% dei partecipanti allo studio non presentava tracce di infezione dopo sei mesi dal termine del trattamento.

La maggior parte dei regimi raccomandati per il trattamento della tubercolosi multiresistente (MDR-TB) devono essere assunti per almeno nove mesi, e alcuni fino anche a 20. Nel 2020, uno studio aveva mostrato che un ciclo di sei mesi di bedaquilina, pretomanid e linezolid ad assunzione orale era efficace contro la MDR-TB: i partecipanti avevano però frequentemente accusato gravi effetti collaterali dovuti al linezolid.

Nello studio di cui si è parlato questa settimana a IAS, i partecipanti hanno ricevuto un dosaggio ridotto di linezolid o l’hanno assunto per un lasso di tempo più breve. Tutti hanno ricevuto bedaquilina e pretomanid, mentre per quanto riguarda il linezolid sono stati randomizzati per ricevere uno dei seguenti quattro regimi: 1200mg al giorno per 6 mesi; 1200mg al giorno per 2 mesi; 600mg al giorno per 6 mesi; o 600mg al giorno per 2 mesi.

Nello studio sono stati coinvolti individui con tubercolosi estremamente resistente ai farmaci, o XDR TB (41%), individui con MDR-TB con resistenza a un fluorochinolone o a un antitubercolare iniettabile (47%), individui che non rispondevano al trattamento standard della MDR-TB da almeno sei mesi (6%) e individui con infezione resistente alla rifamicina che non tolleravano i farmaci del trattamento standard della MDR-TB (5%).

In totale sono state reclutate 181 persone in Georgia, Moldavia, Russia e Sudafrica. I partecipanti erano prevalentemente maschi (67%), il 36% neri e il 20% HIV-positivi.

In termini di fallimento terapeutico non ci sono state differenze significative tra quattro bracci di studio, con outcome favorevoli rispettivamente per il 93%, l'88%, il 90% e l'84% dei partecipanti, una media dell'89%. La frequenza di gravi eventi avversi è risultata invece meno elevata nel braccio dei partecipanti che hanno assunto 600mg di linezolid per due mesi.

La dott.ssa Francesca Conradie ha così commentato: "Si tratta di risultati molto rassicuranti. Con una riduzione del dosaggio e/o dei tempi di assunzione del linezolid, i pazienti hanno ugualmente un'alta probabilità di guarigione in soli sei mesi.”

Un secondo studio su un regime di trattamento di sei mesi per la MDR-TB a somministrazione orale ha concluso anticipatamente la fase di sperimentazione a marzo perché il regime testato si è mostrato chiaramente superiore al trattamento standard. I risultati dello studio, che valutava un regime composto da bedaquilina, pretomanid, 600mg di linezolid e 400mg di moxifloxacina, dovrebbero essere pubblicati entro la fine dell'anno. Medici Senza Frontiere, che ha finanziato la sperimentazione, spera che l'Organizzazione Mondiale della Sanità modificherà le linee guida sul trattamento per la MDR-TB dopo averne esaminato i risultati.

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Cabotegravir iniettabile molto più efficace per le donne della PrEP ad assunzione orale quotidiana secondo i modelli matematici

Secondo un ulteriore studio presentato a IAS 2021, ricevere un’iniezione di cabotegravir ogni due mesi come regime PrEP è un'opzione altamente efficace per le donne, possibilmente anche più di quanto riportato in un'analisi precedente.

Lo studio HPTN 084 ha confrontato sicurezza ed efficacia di un regime PrEP (farmaci assunti regolarmente per prevenire l'infezione da HIV) consistente in una somministrazione bimestrale di cabotegravir confrontandola con la PrEP ad assunzione orale quotidiana di tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina (TDF/FTC) in oltre 3000 donne cisgender sessualmente attive di età compresa tra i 18 e i 45 anni in sette paesi dell'Africa sub-sahariana.

La fase in cieco dello studio è stata interrotta nel novembre 2020, dopo che i risultati intermedi hanno mostrato che le partecipanti assegnate casualmente per ricevere iniezioni di cabotegravir avevano un rischio di acquisire l'infezione da HIV dell’89% più basso rispetto a quelle che assumevano quotidianamente TDF/FTC per via orale. Si tratta della più alta efficacia mai riscontrata in uno studio sulla PrEP nelle donne. La PrEP ad assunzione quotidiana per via orale ha infatti dato risultati eccellenti negli MSM (uomini che fanno sesso con uomini), ma era stata trovata meno efficace per le donne – in gran parte a causa dell’aderenza subottimale.

Si sono verificate solo quattro nuove infezioni tra le donne casualmente assegnate a ricevere il cabotegravir, contro le 36 tra quelle assegnate al regime TDF/FTC. Una nuova analisi ha esaminato più approfonditamente i casi di fallimento della PrEP, scoprendo che in tutti i casi tranne due la causa era con tutta probabilità l’aver saltato delle dosi.

Uno studio separato basato su modellazione matematica ha confrontato le nuove infezioni da HIV verificatesi tra le donne trattate con cabotegravir iniettabile di HPTN 084 con il gruppo di controllo con placebo di uno studio precedente. L’analisi fornisce una stima dell'incidenza prevista di nuove infezioni da HIV in mancanza di profilassi biomedica.

Lo studio precedente di cui è stato utilizzato il gruppo di controllo aveva testato l’assunzione orale di TDF/FTC e un gel vaginale a base di tenofovir. Secondo le proiezioni, l’incidenza nel braccio con placebo per la coorte di HPTN 084 è del 2,2%: confrontando questo dato con il tasso di incidenza dello 0,2% osservato nel braccio del cabotegravir, i ricercatori hanno calcolato che il cabotegravir iniettabile è efficace al 91% nella prevenzione dell'HIV rispetto a un placebo.

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Un'agenda per la ricerca sulla prevenzione dell'HIV per le persone transgender e gender-diverse

Un gruppo di ricercatori e attivisti appartenenti comunità delle persone transgender e gender-diverse, in collaborazione con l'associazione AVAC, hanno stilato un manifesto per allineare la ricerca sulla prevenzione dell'HIV con la loro attuale realtà e le loro esigenze: un documento di forte impatto intitolato No Data No More che è stato presentato questa settimana a IAS 2021.

Si stima che nel mondo ci siano 25 milioni di adulti transgender, con una prevalenza globale dell'HIV del 19% tra le donne transgender: un dato ben 49 volte superiore a quello della popolazione generale. Tra il 2010 e il 2019, i tassi di incidenza dell'HIV nelle donne trans a livello globale sono aumentati del 5%, mancando dunque ampiamente l'obiettivo di UNAIDS di ridurre le nuove infezioni da HIV del 75% in questa popolazione chiave entro il 2020.

C'è scarsità di dati sull'HIV sugli uomini trans, e ancora di più sulle persone non-binarie (coloro che non si identificano necessariamente con uno dei due generi biologici).

Gli autori del manifesto evidenziano la necessità di una migliore comprensione dei fattori che contribuiscono a mantenere elevata l'incidenza dell'HIV, chiedendo che "si giunga a mappare esaustivamente i fattori chiave dell'incidenza dell'HIV nella popolazione transgender, includendo fattori biomedici, sociali e strutturali in tutti i paesi e le regioni".

L’appello è che gli studi sulla prevenzione dell'HIV siano più inclusivi verso le persone transgender e gender-diverse, in modo da diversificare l'analisi dei risultati tra i vari sottogruppi e rispondere alle preoccupazioni delle persone trans nella ricerca in materia di prevenzione dell'HIV. Gli autori evidenziano quanto sia limitato il numero degli studi che attualmente aderiscono a questa visione.

Gli autori descrivono inoltre la terapia ormonale per la riassegnazione del sesso come un elemento cruciale per la salute e del benessere di molte persone trans e sottolineano la necessità di approfondire gli studi sulle interazioni con i farmaci per l'HIV.

Un tema centrale di tutto il manifesto No Data No More è la necessità delle persone gender-diverse di occupare posizioni decisionali e di essere più coinvolte nell’elaborazione dei programmi che le riguardano.

Secondo la co-autrice Immaculate Mugo, "Affinché questi programmi siano efficaci, è necessario garantire rappresentanza nelle posizioni decisionali alle persone trans, a cui non sfuggono le sottigliezze e le sfumature che spesso vengono trascurate, e che per questo possono contribuire a indirizzare gli studi e le raccomandazioni così da incidere sul modo in cui la ricerca influisce sulle decisioni politiche e sull’elaborazione dei programmi".

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