El cambio a una terapia antirretroviral (TARV) de segunda línea cuando los pacientes seropositivos en entornos de recursos limitados desarrollan nuevos síntomas podría ser igual de eficaz que emplear los resultados de los recuentos de células CD4 o las pruebas de carga viral en términos de prolongación de vida, según un estudio que empleó un modelo matemático y publicado esta semana en The Lancet.
Los resultados difieren mucho de los observados en el estudio realizado por Home Based AIDS Care (HBAC) en Uganda, que encontró que las personas que recibieron sólo un seguimiento clínico tuvieron un riesgo superior de sufrir acontecimientos definidores de SIDA o de morir que los pacientes que recibieron un seguimiento del recuento de células CD4 en un estudio de reparto aleatorio.
En un artículo editorial en el mismo número, David Moore, del Centro para la Excelencia en VIH/SIDA de la Columbia Británica (Canadá) y Jonathan Mermin, uno de los principales investigadores del estudio HBAC, señalan que se requiere más investigación para determinar cuándo podría ser más útil el seguimiento de laboratorio.
El tema del seguimiento de laboratorio y cuándo cambiar el tratamiento en entornos de recursos limitados recibió una extensa revisión el pasado año en el boletín digital HIV & AIDS Treatment and Practice [en inglés].
Seguimiento de laboratorio y tratamiento antirretroviral
En un mundo ideal, todos los pacientes que reciben terapia antirretroviral (TARV) deberían someterse a pruebas de carga viral de forma regular a fin de detectar posibles rebotes de carga viral por encima de 50 copias/mL, el actual límite de detección en las pruebas habituales.
Sin embargo, las pruebas de carga viral son caras y requieren contar con un laboratorio dedicado con un personal altamente preparado. Fuera de los laboratorios y universidades de referencia nacionales, pocos países del África subsahariana y Asia pueden ofrecer pruebas de carga viral a las personas que reciben TARV.
Los recuentos de CD4 pueden ser más fáciles de medir y las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sugieren que un descenso del 50% del recuento de CD4 respecto al pico anterior, o un descenso del 33% en los últimos seis meses deberían considerarse como una señal para el cambio de tratamiento.
Sin embargo, incluso la medición de los recuentos de CD4 podrían estar fuera del alcance de muchas clínicas y hasta que se cuente con pruebas más asequibles para determinar la carga viral y los niveles de CD4, los síntomas clínicos constituyen el único factor disponible en muchos entornos de recursos limitados para determinar el momento adecuado para cambiar a un régimen de segunda línea.
Algunos médicos y diseñadores de políticas tienen dudas respecto a la expansión del acceso al tratamiento antirretroviral sin contar con estas pruebas de laboratorio, ya que temen que se puedan desarrollar resistencia a fármacos debido a los prolongados periodos de replicación del virus después de un rebote en la carga viral. Esto podría llevar a que se transmitan virus resistentes a fármacos y a una mala respuesta a la terapia de segunda línea en un contexto donde sólo se cuenta con un número limitado de fármacos para el tratamiento de segunda línea.
Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la University College y el Hospital Royal Free de Londres (Reino Unido), la Facultad de Higiene y Medicina Tropical de Londres, la Universidad de Copenhague (Dinamarca) y la Organización Mundial de la Salud desarrolló un modelo matemático basado en los datos de pacientes simulados a fin de examinar las consecuencias a largo plazo de distintos tipos de seguimiento del tratamiento.
Desde el primer momento, se asumió que el 58% de los pacientes eran mujeres, la media de edad era de 30 años, la mediana del recuento de CD4 de 66 células/mm3, la mediana de la carga viral 5,4log10 copias/mL (250.000 copias/mL), el 32% contaba con historial previo de tuberculosis y todos habían sido diagnosticado previamente de una enfermedad de estadio 4 (sida), según la clasificación de la OMS. El 13% había empleado anteriormente una dosis única de nevirapina para la prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo.
Estas suposiciones se basaron en datos de cohortes existentes.
Después de que el paciente iniciara el tratamiento, la progresión al tratamiento de segunda línea se vio determinada por las interacciones entre la carga viral, el nivel de adhesión y el número de fármacos activos en el régimen. El modelo también incorporó el mayor riesgo de mortalidad no relacionada con VIH en entornos con recursos limitados.
Estos factores fueron programados en el modelo en función de los datos recogidos en entornos con recursos limitados y provienen de metaanálisis de resultados de tratamiento y de medidas de adhesión en el África subsahariana, Brasil y el sureste asiático.
En este modelo, el seguimiento del tratamiento se realizó cada seis meses y los pacientes cambiaron de terapia si:
- la carga viral rebotaba por encima de 500 copias/mL o 10.000 copias/mL después de, como mínimo, seis meses de TARV continua;
- el recuento de células CD4 disminuyó en un 50% respecto a su nivel pico o en un 33% a lo largo de los últimos seis meses (después de una prueba de confirmación) y en ambos casos lo hicieron por debajo de 200 células/mm3, tras al menos nueve meses de tratamiento;
- se produjo un nuevo acontecimiento clínico de etapa 3 o 4 según la clasificación de la OMS, o dos nuevos acontecimientos de etapa 3, al menos seis meses después del inicio del tratamiento.
Se detectó un fracaso virológico (una carga viral superior a 500 copias/mL) en el caso del 16% de los pacientes tras un año, del 28% al quinto año, del 37% al décimo año y del 51% al vigésimo año. El 87% de estos fracasos virológicos podrían haberse detectado el primer año si se hubiera empleado un umbral de carga viral de 10.000 copias/mL, pero sólo el 32% en caso de que se emplearan acontecimientos clínicos de estadio 3 o 4 según la clasificación de la OMS como motivo para el cambio de tratamiento. El empleo del descenso de CD4 fue incluso menos fiable, sólo el 25% de los fracasos virológicos habrían manifestado una disminución del 33% en el recuento de células CD4 en los seis meses anteriores.
Se comprobó que para a los años 2, 3, 4 y 5 se verificaba un patrón similar.
Sin embargo, cuando se empleó la supervivencia en lugar de la detección del fracaso de tratamiento como resultado para determinar el éxito de la estrategia de seguimiento, no hubo diferencias entre ninguna de ellas.
En lugar de calcular la proporción de pacientes vivos en determinados momentos, el equipo de investigadores expresó los resultados en términos de porcentaje de años de vida sobre un número posible de 20 que la persona podría vivir.
| 5 años de supervivencia | 10 años | 20 años | |
| Carga viral | 83% | 77% | 67% |
| CD4 | 82% | 75% | 64% |
| Etapa 3 ó 4 de la OMS | 82% | 76% | 61 - 68%* |
*Se compararon 3 medidas diferentes. Sólo se observó una variación sustancial al año 20.
Riesgo de resistencias con diferentes estrategias de cambio
Las tasas relativamente altas de supervivencia en el grupo de cambio en función de los síntomas clínicos parecen haberse producido a pesar de las elevadas tasas proyectadas de resistencia y a la falta de tratamiento de tercera línea. Los pacientes tomaron un régimen de primera línea con d4T/3TC/nevirapina y después cambiaron a lopinavir/ritonavir más AZT/ddI.
Se proyectó que el 83% de las personas que cambiaron con una carga viral de 500 copias/mL presentaban resistencia a nevirapina y el 26% contaba con, al menos, una mutación de resistencia relacionada con d4T o AZT (análogo de timidina). En el caso de las personas que cambiaron por causa de los síntomas clínicos (de grado 3 ó 4 según la clasificación de la OMS), el 48% presentó tres o más mutaciones de análogos de timidina.
Sin embargo, el número de fármacos activos para el régimen de segunda línea fue sólo modestamente menor en el caso de las personas que cambiaron de tratamiento atendiendo al criterio clínico en comparación con el cambio con una carga viral superior a 500 copias/mL (2,37 fármacos activos frente a 2,71). Esto fue así a pesar del hecho de que aquellas personas que cambiaron atendiendo a criterios clínicos habían pasado una media de cuatro años con un régimen fracasado.
Los resultados de supervivencia no variaron en gran medida cuando se empleó tenofovir en lugar de d4T en la TARV de primera línea.
Los autores señalan que los regímenes de segunda línea que no contienen AZT (sino que emplean abacavir o tenofovir) podrían tener una mayor actividad en presencia de las mutaciones de análogos de timidina y por ello cabría esperar que funcionen algo mejor. Sin embargo, también advierten que dado que la mayoría de los datos sobre resistencia a fármacos se han obtenido en poblaciones infectadas por el subtipo B del VIH-1, se necesitan más datos sobre patrones de resistencia y respuestas a la terapia de segunda línea en poblaciones donde predominan otros subtipos (especialmente C, D, E y las formas recombinantes).
Sin embargo, cuando se analizó el riesgo de resistencia en función de los años vividos con la mutación, hubo pocas diferencias entre las estrategias. Sin embargo, cuando el equipo de investigadores calculó la proporción de años vividos con una mutación de resistencia con una carga viral superior a 1.000 copias/mL (el nivel al que es probable que las personas puedan transmitir el virus resistente a fármacos a terceros), el umbral de cambio de carga viral por encima de 500 copias/mL mostró un riesgo potencialmente menor de transmisión que otras estrategias.
Rentabilidad
El seguimiento clínico fue mucho más rentable que el seguimiento de la carga viral, en una magnitud de entre cuatro y diez veces. El coste por año de vida ganado con el seguimiento clínico, empleando la aparición de un nuevo acontecimiento de etapa 4 según la clasificación de la OMS o numerosos acontecimientos de etapa 3, fue de 927 dólares. El coste del seguimiento de la carga viral fue de 1.500 y 4.011 dólares por año de vida ganado para un umbral de cambio fijado en 500 copias/mL y 10.000 copias/mL, respectivamente.
Los autores concluyen: “En resumen, nuestros resultados sugieren que el uso de TARV sin realizar un seguimiento de la carga viral o el recuento de células CD4 no ha tenido un efecto destacadamente perjudicial sobre la supervivencia del paciente o sobre el desarrollo de resistencia. Este hallazgo es especialmente relevante en vista de la limitada variedad de combinaciones antirretrovirales disponibles en el mundo en vías de desarrollo. El acceso a la TARV debería aumentarse en todos los entornos con la mayor rapidez posible. No debería permitirse que la falta de acceso a un seguimiento con pruebas de laboratorio entorpezca este proceso.”
Referencia
Phillips AN et al. Outcomes from monitoring of patients on antiretroviral therapy in resource-limited settings with viral load, CD4 cell count, or clinical observation alone: a computer simulation model. The Lancet 371: 1443-1451, 2008.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).