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Mercoledì 7 novembre 2018

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La PrEP non aumenta il rischio di effetti collaterali gravi

Victoria Pilkington a HIV Glasgow 2018. Foto di: HIV Glasgow

Dai risultati di una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati sull’impiego di tenofovir o tenofovir/emtricitabina per la profilassi pre-esposizione (PrEP) risulta che il rischio di eventi avversi gravi non è maggiore rispetto all’impiego di placebo. In particolare, non sono stati evidenziati aumenti dell’incidenza di fratture ossee o importanti disfunzioni renali, sebbene quelle di più lieve entità (gradi 1-2) siano risultate più frequenti in chi assumeva la PrEP.

La meta-analisi è stata presentata al Congresso Internazionale sulla Farmacoterapia nell’infezione da HIV (HIV Glasgow) da Victoria Pilkington dell’Imperial College di Londra.

Sono stati raccolti dati da 13 studi controllati con placebo più uno studio in aperto (“open-label”) in cui l’impiego di Truvada o del solo tenofovir veniva raffrontato all’impiego di placebo o nessun trattamento. In tre degli studi era utilizzato solo il tenofovir, in uno (IPERGAY) si valutava l’uso di PrEP intermittente, e in uno (PROUD) si valutava l’uso del Truvada contro nessun trattamento.

Nella meta-analisi sono stati raffrontati:

  • tutti gli effetti avversi gravi o potenzialmente letali (gradi 3-4) nei bracci PrEP vs placebo;
  • tutti gli effetti avversi gravi definiti da protocollo (ossia quelli che i ricercatori prevedevano potessero verificarsi) nei bracci PrEP vs placebo;
  • tutti gli aumenti di creatinina di grado 3 o 4 nei bracci PrEP vs placebo;
  • tutte le fratture ossee nei bracci PrEP vs placebo.

Per nessuno di questi effetti collaterali sono state segnalate differenze degne di nota tra assunzione della PrEP e del placebo.

Gli aumenti di creatinina di grado 1 o 2 – che rappresentano un primo sintomo di ridotta funzionalità renale – sono invece risultati significativamente più frequenti nei soggetti che assumevano la PrEP rispetto a quelli che assumevano placebo o nessun trattamento (4,3% contro 2,3% rispettivamente).

Non è stato invece possibile raffrontare eventuali variazioni nella densità ossea o dei valori di clearance della creatinina perché negli studi considerati non c’era sufficiente coerenza tra le misurazioni. La meta-analisi non ha inoltre preso in considerazione effetti collaterali acuti come nausee e cefalee.

L’acquisto online di versioni generiche dei farmaci PrEP

Chi acquista versioni generiche dei farmaci per la PrEP (profilassi pre-esposizione) su Internet può stare tranquillo: secondo i risultati di uno studio presentato al Congresso sta comprando farmaci veri. Gli autori si sono procurati 14 campioni, tra cui le versioni generiche Tenvir-EM (Cipla) e Ricovir-EM (Mylan), da una serie di fornitori diversi. Tutti i campioni sono stati acquistati direttamente dalle farmacie online e sottoposti ad analisi di laboratorio all’Imperial College di Londra.

Se il Truvada “di marca” conteneva il 100% del quantitativo dichiarato di entrambi i principi attivi, gli altri 13 campioni sono risultati contenere tra il 97% e il 104% dei 200mg di emtricitabina dichiarati e tra il 94% e il 105% del quantitativo dichiarato per il tenofovir. “Siamo stati in grado di confermare la veridicità delle dichiarazioni sui contenuti dei farmaci PrEP di vari produttori e fornitori,” hanno commentato gli autori. “È una rassicurazione per tutti coloro che acquistano versioni generiche di farmaci per la PrEP online.”

Difetti del tubo neurale e inibitori dell’integrasi

Non sono state rilevate nuove evidenze di un aumentato rischio di difetti del tubo neurale nei neonati a seguito dell’assunzione di dolutegravir o altri inibitori dell’integrasi da parte della madre nelle prime fasi della gravidanza nell’ambito di una serie di controlli sulla sicurezza condotti negli ultimi mesi: è quanto riferito a HIV Glasgow la scorsa settimana.

L’allarme sulla potenziale nocività dell’inibitore dell’integrasi dolutegravir sullo sviluppo neurologico del feto era stato lanciato dopo che era stato osservato un aumento dell’incidenza di difetti del tubo neurale nei bambini nati da madri che all’epoca del concepimento assumevano dolutegravir in Botswana. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha in seguito emanato delle indicazioni orientative in cui si suggeriva ai programmi nazionali di trattamento di evitare di somministrare regimi contenenti dolutegravir alle donne potenzialmente fertili, salvo in presenza di una contraccezione adeguata.

Per quantificare l’incidenza di difetti del tubo neurale nei neonati esposti a dolutegravir e altri inibitori dell’integrasi sono state considerate tre coorti. La più ampia è la Canadian Perinatal HIV Surveillance Program, e qui non sono stati segnalati casi retrospettivi di difetti del tubo neurale in un totale di 80 neonati esposti a dolutegravir durante il primo trimestre di gravidanza. È invece stato rilevato un tasso tre volte maggiore di anomalie congenite nei bambini che nel primo trimestre erano stati esposti a elvitegravir.

Nella Frankfurt HIV Cohort non sono stati registrati casi di difetti del tubo neurale in 52 neonati esposti a inibitori dell’integrasi, e neanche nell’Eastern and Central European Network Group è stato rilevato alcun caso nei bambini delle 28 donne che hanno assunto dolutegravir in gravidanza.

I ricercatori dell’Eastern and Central European Network Group hanno sottolineato quanto sia importante raccogliere dati su altri fattori di rischio che possono causare anomalie alla nascita. Tra le donne trattate con dolutegravir, per esempio, soltanto 22 assumevano integratori di acido folico (che protegge dal rischio che il feto sviluppi difetti del tubo neurale), mentre quattro erano fumatrici prima del concepimento, tre facevano uso di sostanze psicoattive e sette assumevano contemporaneamente anche altri farmaci.

L’epidemia HIV tra i consumatori di sostanze per via iniettiva di Glasgow

Medici e infermieri di Glasgow hanno riferito sulla risposta messa in atto dai servizi sanitari della città di fronte a un’epidemia a trasmissione rapida che ha colpito dopo il 2014 i consumatori di sostanze stupefacenti per via iniettiva.

Dato che l’epidemia era concentrata soprattutto tra i senzatetto, il personale del Brownlee Centre for Infectious Diseases si è messo a disposizione ogni settimana direttamente al centro per senzatetto della città e contemporaneamente ha svolto un intenso lavoro di contatto per le strade, il tutto per far sì che chi riceveva una diagnosi di infezione da HIV non abbandonasse poi il percorso di cura. In farmacia venivano distribuiti antiretrovirali assieme ai quotidiani farmaci per la terapia sostitutiva degli oppiacei, e chi aveva una co-infezione HIV-epatite C poteva anche ricevere il trattamento con antivirali ad azione diretta.

Di tutti i consumatori di stupefacenti per via iniettiva risultati HIV-positivi dal 2014 sono 102 quelli che hanno iniziato una terapia antiretrovirale, ha riferito Rebecca Metcalfe del Brownlee Centre: il 95% di loro sono attualmente ancora in trattamento, e l’86,5% di tutti quelli con infezione diagnosticata hanno raggiunto l’abbattimento della carica virale.

Nuovi farmaci per il trattamento dell’HIV multifarmacoresistente

Zvi Cohen a HIV Glasgow 2018. Foto di: HIV Glasgow

A Glasgow 2018 sono stati presentati nuovi dati su due farmaci recentemente messi a punto per il trattamento dei pazienti con elevata resistenza ai farmaci per l’HIV.

L’ibalizumab (Trogarzo) è un anticorpo monoclonale umanizzato che impedisce al virus dell’HIV di sfruttare i co-recettori una volta che si è agganciato a un recettore CD4. Un regime di trattamento contenente ibalizumab ha determinato una significativa riduzione della carica virale nella maggior parte dei pazienti pluritrattati, per i quali cioè restano poche opzioni terapeutiche, a cui è stato somministrato. È quanto ha riferito a HIV Glasgow il dott. Zvi Cohen di Theratechnologies.

Dopo 48 settimane, 15 dei 40 pazienti che hanno intrapreso il trattamento con ibalizumab mostravano una carica virale inferiore alle 50 copie/ml in un regime ottimizzato con test di resistenza. I partecipanti avevano tutti una farmacoresistenza molto elevata: almeno il 90% a uno dei principi attivi della classe degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, degli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa e degli inibitori della proteasi, e il 68% anche a un inibitore dell’integrasi.

L’ibalizumab (Trogarzo) è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti nel marzo 2018 per l’impiego in pazienti pluritrattati con multifarmacoresistenza che non stanno ottenendo risultati dal regime che assumono ed è attualmente al vaglio anche dell’Agenzia Europea per i Medicinali.

L’altro farmaco per il trattamento dell’HIV farmacoresistente è il fostemsavir, che impedisce al virus di agganciarsi alle cellule CD4 bloccando la proteina gp120 presente sull’involucro dell’HIV in modo che non cambi forma e inibisca così l’interazione tra il virus e le cellule immunitarie.

I risultati dello studio di fase 3 BRIGHTE mostrano che il 54% dei pazienti trattati con fostemsavir nel braccio randomizzato e il 38% del braccio in aperto dopo 48 settimane erano riusciti a raggiungere l’abbattimento della carica virale. Tutti i partecipanti hanno ricevuto un regime di background ottimizzato con test di resistenza: quelli per i quali non era disponibile nemmeno un farmaco attivo da impiegare nel regime ottimizzato sono stati inseriti nel braccio in aperto, mentre quelli per i quali erano disponibili uno o due farmaci attivi in almeno due classi di antiretrovirali sono stati assegnati al braccio randomizzato.

Il fostemsavir non è ancora stato autorizzato, ma ViiV Healthcare intende destinarlo al trattamento dei pazienti pluritrattati.

Dolutegravir ed efavirenz a dosaggio inferiore risultano di pari efficacia

Eric Delaporte a HIV Glasgow 2018. Foto di: HIV Glasgow

In uno studio randomizzato condotto in Camerun, il trattamento con dolutegravir è risultato non superiore in termini di efficacia rispetto a un regime con 400mg di efavirenz, e tuttavia quasi la metà dei pazienti con carica virale molto alta che hanno assunto l’uno o l’altro regime sono riusciti ad abbattere la carica virale in 48 settimane. Sono i risultati di uno studio chiamato NAMSAL ANRS 12313.

La combinazione dolutegravir più tenofovir e lamivudina è raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come terapia d’elezione per il trattamento di prima linea nei contesti a basso e medio reddito, secondo gli orientamenti emanati nel luglio 2018. L’OMS raccomandava di somministrare il dolutegravir alle donne in età fertile soltanto in presenza di adeguata e regolare contraccezione, indicando come alternativa un regime con 600mg di efavirenz che invece era possibile assumere anche in mancanza di contraccezione.

Un dosaggio più basso di efavirenz è vantaggioso sia in termini di effetti collaterali che di costi. Il regime con efavirenz a 400mg è stato indicato come opzione alternativa dall’OMS nel 2016, ma non è mai stato direttamente raffrontato al trattamento con dolutegravir. Un bel dilemma per i programmi di trattamento nazionali, dato che il regime con dolutegravir si era mostrato superiore a quello con l’efavirenz a 600mg.

Per lo studio sono stati randomizzati 616 pazienti adulti con conta dei CD4 mediana di 281 cellule/mm3: i due terzi dei partecipanti avevano valori elevati di carica virale (oltre 100.000 copie/ml) e un terzo superava addirittura le 500,000 copie/ml.

Dopo 48 settimane di trattamento non si è registrata alcuna differenza significativa tra la percentuale di pazienti dei due bracci che erano riusciti ad abbassare la carica virale al di sotto delle 50 copie/ml (erano il 74,5% nel braccio del dolutegravir e il 69% in quello dell’ efavirenz): tuttavia, è risultato che entrambi i regimi erano meno efficaci nei pazienti con una carica virale più alta. Tra quelli che al baseline presentavano valori di carica virale superiori alle 500.000 copie/ml, dopo 48 settimane erano riusciti a raggiungere l’abbattimento a 50 copie/ml solo il 54,8% del braccio del dolutegravir e il 57,9% di quello dell’efavirenz.

Nessuno dei pazienti che hanno avuto un fallimento virologico nel braccio del dolutegravir mostrava mutazioni associate a farmacoresistenza, ma nove di quelli che hanno ricevuto l’efavirenz a 400mg hanno invece sviluppato una farmacoresistenza, in tre casi a tutti i farmaci che componevano il regime.

Eric Delaporte dell’Università di Montpellier ha commentato che questi risultati supportano l’impiego del dolutegravir come farmaco d’elezione nel trattamento di prima linea, per non pregiudicare future opzioni terapeutiche.

Bictegravir non inferiore a dolutegravir per il trattamento di prima linea

Hans-Jürgen Stellbrink a HIV Glasgow 2018. Foto di: HIV Glasgow

Una combinazione di tre farmaci contenente il nuovo inibitore dell’integrasi bictegravir si è dimostrata non inferiore a un regime con dolutegravir per la soppressione della carica virale nell’arco di 96 settimane, ma nei pazienti trattati con bictegravir si sono osservati molti meno effetti avversi: è quanto riferito dal professor Hans-Jürgen Stellbrink dell’Università di Amburgo a HIV Glasgow.

Il bictegravir è un inibitore dell’integrasi di nuova generazione approvato nell’Unione Europea e negli Stati Uniti come parte di un’unica compressa co-formulata chiamata Biktarvy, contenente anche emtricitabina e tenofovir alafenamide.

Nello studio presentato a HIV Glasgow, GS-1490, l’efficacia di Biktarvy è stata raffrontata a quella di un regime a base di dolutegravir, tenofovir alafenamide ed emtricitabina in pazienti che non avevano mai ricevuto terapie antiretrovirali.

L’analisi dell’endpoint primario dello studio era stata presentata alla 9° Conferenza Internazionale per la ricerca sull’HIV tenutasi a Parigi nel luglio 2017, e non erano state rilevate differenze tra i due regimi nei tassi di soppressione virale dopo 48 settimane di trattamento.

A Glasgow, Hans-Jürgen Stellbrink ha invece presentato l’analisi dell’endpoint secondario dello studio, ossia i tassi di soppressione virale a 96 settimane e gli eventi avversi.

L’analisi ITT (intent-to-treat), che copre tutti i soggetti randomizzati per partecipare allo studio, ha mostrato che dopo 96 settimane erano riusciti ad abbattere la carica virale a valori inferiori a 50 copie/ml l’84,1% dei pazienti trattati con Biktarvy e l’86,5% di quelli trattati con dolutegravir, dunque una differenza non significativa.

Gli effetti avversi al trattamento sono risultati molto più frequenti nei pazienti trattati con dolutegravir rispetto a quelli del braccio del Biktarvy (28% contro 20%, p = 0.02), ma il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è lo stesso (2%). Gli eventi avversi più comunemente riscontrati sono stati nausea, diarrea e cefalee.

L’epatite C aumenta il rischio di parto prematuro

Karolina Nowicka a HIV Glasgow 2018. Foto di: HIV Glasgow

La co-infezione con il virus dell’epatite C aumenta notevolmente il rischio di parto pretermine nelle donne con HIV, ha riferito a Glasgow Karolina Nowicka dell’Università di Varsavia. La presenza di una co-infezione HIV/HCV ha mostrato di essere l’unico significativo fattore di rischio per il parto pretermine in 159 gravidanze di donne in carico all’Ambulatorio Malattie Infettive/HIV di Varsavia. Le donne con coinfezione sono risultate quattro volte più a rischio di giungere prematuramente al parto rispetto a quelle con la sola infezione da HIV, ha aggiunto la ricercatrice.

Regime con due inibitori della proteasi non inferiore alla triplice terapia

Zara Liew a HIV Glasgow 2018. Foto di: HIV Glasgow

Un regime antiretrovirale con un inibitore della proteasi potenziato associato a un solo altro farmaco è risultato non inferiore alla triplice terapia con un inibitore della proteasi potenziato, con il vantaggio che si verificano meno interruzioni del trattamento a causa degli effetti collaterali: è quanto emerge da una meta-analisi presentata a HIV Glasgow. 

Il trattamento con una combinazione di due antiretrovirali generici potrebbe consentire di ridurre notevolmente i costi della terapia sia per i pazienti che assumono antiretrovirali per la prima volta, sia per quelli che hanno già ottenuto la soppressione virale con la triplice terapia. La meta-analisi non ha evidenziato differenze di outcome tra queste due tipologie di pazienti.

“Davanti ai risultati da noi osservati ci si chiede perché somministriamo ancora regimi a tre farmaci quando due sarebbero altrettanto efficaci e sicuri, ma meno costosi,” ha commentato Zara Liew dell’Imperial College di Londra.

La ricercatrice ha sottolineato che un regime a base di darunavir/ritonavir più lamivudina è potenzialmente molto meno costoso della triplice terapia ma anche di un regime a due farmaci contenente dolutegravir.

Mentre il combinato dolutegravir/rilpivirina (Juluca) nel Regno Unito costa circa 8500 sterline all’anno e il dolutegravir/lamivudina ne costa 6186 (sulla base dei prezzi dei singoli farmaci), il combinato darunavir/ritonavir più lamivudina ne costa solo 3942, una cifra che potrebbe ulteriormente calare man mano che nei prossimi anni diverranno disponibili le versioni generiche di darunavir/ritonavir. In Argentina, per esempio, è in commercio una versione generica di darunavir/ritonavir che costa meno di 700 sterline l’anno.

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