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Perda rápida de células CD4 do intestino após infecção VIH relacionada com fibrose
A extensa e rápida deposição de tecido fibroso (colagénio) nos tecidos linfáticos do intestino na sequência da infecção VIH foi relacionada com a dramática e mantida depleção de células CD4 no intestino.
Estes achados, publicados na edição de 15 de Agosto do Journal of Infectious Diseases, podem contribuir para esclarecer um dos mais antigos mistérios relacionados com o tratamento do VIH, ou seja, por que motivo a terapêutica anti-retroviral, bem sucedida no que respeita à reconstituição do pool de células CD4s no sangue, é consideravelmente menos potente no intestino.
O tecido linfático associado ao intestino, denominado GALT, é o local onde se encontra uma importante parcela das células CD4 no organismo. De facto, apenas 2% do número total de células CD4 do organismo se encontra no sangue. As restantes encontram-se no GALT e noutros tecidos linfáticos, como os gânglios linfáticos. No GALT, as células CD4 encontram-se mergulhadas na lâmina própria, uma camada no interior da membrana mucosa que reveste o intestino, e nas placas de Peyer, nódulos especializados de tecido linfóide.
Na infecção VIH aguda, os níveis de células CD4 diminuem, sendo a perda no GALT superior à verificada no sangue periférico. As células CD4 do GALT, frequentemente activadas devido ao constante desafio provocado pela presença de microorganismos, podem ser particularmente susceptíveis ao VIH, que infecta preferencialmente células activadas.
O tratamento com medicamentos anti-retrovirais (ARVs) conduz, geralmente, a um aumento nas contagens dos CD4s que, com o passar do tempo, podem alcançar valores semelhantes aos existentes antes da infecção. Este tipo de reconstituição não é, porém, observado nos CD4s do GALT, mesmo com uma terapêutica alargada, por motivos que os investigadores desconhecem.
Entretanto, a equipa de Schacker, da Universidade do Minnesota, em Minneapolis, nos EUA, tem vindo a estudar a fibrose como um potencial mecanismo responsável pelo fenómeno, tendo mostrado resultados promissores tanto nos primatas como nos humanos.
“O principal achado novo deste estudo”, escrevem no presente relatório, “é a precoce e extensa deposição de colagénio no GALT …que nós demonstramos estar correlacionada com uma maior depleção e uma limitada reconstituição das células CD4 no intestino”.
Estudando o GALT
Para o presente estudo, os investigadores recrutaram 35 participantes seropositivos para o VIH e 11 seronegativos. Os participantes seropositivos foram agrupados em três grupos: recém-infectados (serovonversão há menos de seis meses), assintomáticos (contagem de células CD4 > 200 células/mm3) ou com SIDA (CD4 < 200 células/mm3). Nenhum tinha recebido terapêutica ARV.
Os participantes seropositivos para o VIH iniciaram terapêutica ARV. A todos os participantes, tanto no início do estudo, como ao 6o mês, foi colhido sangue para avaliação dos níveis séricos (i.e., no sangue) de CD4s.
Também se procedeu à realização de biópsia do intestino delgado e de um gânglio linfático da virilha, com o objectivo de também nessas localizações se proceder à quantificação das células CD4.
Os investigadores também estudaram a presença de diferentes sub-populações de células CD4, incluindo células naíve, células “central memory” (CM) e células “effector memory” (EM). As duas últimas sub-populações desenvolvem-se a seguir a uma infecção, permanecem por muito tempo nos tecidos linfóides, tornando-se uma fonte de imunidade duradoura perante uma re-infecção.
O GALT não recupera
A análise das amostras colhidas no início do estudo mostrou que as dos participantes infectados pelo VIH apresentavam significativamente menos células CD4 do que as dos participantes negativos. As amostras de sangue mostraram uma redução de 0.50 vezes (p < 0.001); as dos gânglios linfáticos uma redução de 0.59 vezes (p = 0.001); as das placas de Peyer uma redução de 0.72 vezes (p = 0.02); e as da lâmina própria, uma redução de 0.66 vezes (p=0.008). “Esta diminuição ocorre nas células EM, a principal sub-população de CD4s na lâmina própria”, concluíram os investigadores com base em resultados de mais análises.
Os investigadores analisaram depois as amostras dos participantes que completaram 6 meses de terapêutica ARV, tendo observado um esperado aumento nas contagens de células CD4s no sangue, com um aumento médio de 97 células/mm3 (ou 41%), mas não observaram aumentos significativos em nenhuma das amostras dos tecidos analisados.
Nos gânglios linfáticos, o tamanho da população de células CD4 aumentou 15% (aumento médio da área de 5.56%; p=0.094). Nas placas de Peyer, a população desceu 22% (variação média da área, - 3.57%; p=0.68); na lâmina própria, observou-se uma descida de 10% (variação média da área, - 0.54%; p=0.26). Uma análise mais detalhada das diferentes sub-populações de CD4s revelou um aumento das células CM nas placas de Peyer dos dois doentes que começaram o tratamento enquanto estavam na fase inicial aguda da infecção.
A terapêutica ARV, escrevem os investigadores, “iniciada em etapas mais tardias da infecção pelo VIH 1 não tem como resultado a reconstituição no intestino, mas nós fornecemos nova evidência em apoio da conclusão de que a reconstituição das sub-populações das células CD4s do intestino é possível com um início precoce do tratamento”.
O colagénio é o culpado?
As causas responsáveis pela descida dramática e mantida das células CD4 no GALT mantêm-se desconhecidas. Com base em estudos anteriores desenvolvidos em primatas e humanos, o grupo de Schacker propõe um mecanismo a que chamam de “nicho danificado”, através do qual a fibrose destrói a estrutura do tecido linfóide e impede a sobrevivência das células imunes.
No presente estudo, a equipa de investigação avaliou o grau de fibrose no GALT, medido através da deposição de colagénio. A percentagem média de tecido do GALT que revelava a presença de colagénio era de 15.5% para os participantes seropositivos, versus 4.4% para os seronegativos para o VIH (p=0.002).
Nas placas de Peyer, especificamente, a extensão da deposição de colagénio estava correlacionada de modo inverso com os tamanhos das populações de células CD4 totais e de células CD4 naíve. A TARV (Terapêutica ARV de Grande Actividade, ou “HAART”, em inglês), apresentou um efeito reduzido sobre a fibrose no GALT. Não se registaram diferenças significativas nos depósitos de colagénio entre as amostras recolhidas à partida e as colhidas aos 6 meses.
Ao observar, em concreto, os doentes na fase aguda da infecção, os investigadores notaram a presença de maiores quantidades de colagénio nas placas de Peyer do GALT do que nos nódulos linfáticos (p = 0.03), o que sugeria que o colagénio se deposita mais cedo no GALT do que nos nódulos linfáticos, a fonte das células CD4 presentes no sangue.
“Pensamos que o rápido e mais extenso processo de deposição de colagénio no intestino pode constituir um mecanismo importante que contribui para a presença de níveis desproporcionados de uma depleção precoce e mantida das células CD4 no GALT”, escrevem os investigadores.
Um modelo para a lesão do GALT
Os investigadores desenharam um modelo no qual a fibrose nas placas de Peyer e na lâmina própria desempenha um papel na perda precoce no intestino de células CD4s naíve e CD4 de memória. Sem células de memória, a reconstituição das populações de CD4s é prejudicada, em especial na lâmina própria. Os investigadores põem a hipótese de esta perda “poder ser importante na determinação das taxas de progressão da doença”.
Se forem corroborados por mais evidência científica, estes achados poderiam ter profundas implicações no tratamento da infecção VIH e em especial da infecção aguda. “As nossas observações sugerem”, concluem os investigadores, “que uma terapêutica precoce pode resultar numa melhor preservação e capacidade de reposição da população – crítica - de células CD4 CM no GALT. Também pomos a hipótese de que fármacos anti-fibróticos possam desempenhar um papel importante na terapêutica do VIH-1, tanto na limitação da depleção, como na melhoria da reconstituição [durante a terapêutica ARV]”.
Num editorial a acompanhar o artigo, Read e Sereti, do Instituto Nacional de Saúde norte-americano, fornecem um ponto de vista temperado: “Estes achados são intrigantes e o apelo a um início mais precoce da terapêutica ARV é suportado por outro tipo de evidência; contudo, serão necessários mais estudos – com amostragem longitudinal de participantes, que iniciem tratamento com contagens de CD4 pré-tratamento diversas – para confirmar estas observações e para melhor compreender as suas implicações clínicas”.
Referências
Estes J et al. Collagen deposition limits immune reconstitution in the gut. J Infect Dis 198:456 – 464, 2008.
Read SW and Sereti I HIV infection and the gut: scarred for life? J Infect Dis 198:453 – 455, 2008.
Tradução
GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA
Estes achados, publicados na edição de 15 de Agosto do Journal of Infectious Diseases, podem contribuir para esclarecer um dos mais antigos mistérios relacionados com o tratamento do VIH, ou seja, por que motivo a terapêutica anti-retroviral, bem sucedida no que respeita à reconstituição do pool de células CD4s no sangue, é consideravelmente menos potente no intestino.
O tecido linfático associado ao intestino, denominado GALT, é o local onde se encontra uma importante parcela das células CD4 no organismo. De facto, apenas 2% do número total de células CD4 do organismo se encontra no sangue. As restantes encontram-se no GALT e noutros tecidos linfáticos, como os gânglios linfáticos. No GALT, as células CD4 encontram-se mergulhadas na lâmina própria, uma camada no interior da membrana mucosa que reveste o intestino, e nas placas de Peyer, nódulos especializados de tecido linfóide.
Na infecção VIH aguda, os níveis de células CD4 diminuem, sendo a perda no GALT superior à verificada no sangue periférico. As células CD4 do GALT, frequentemente activadas devido ao constante desafio provocado pela presença de microorganismos, podem ser particularmente susceptíveis ao VIH, que infecta preferencialmente células activadas.
O tratamento com medicamentos anti-retrovirais (ARVs) conduz, geralmente, a um aumento nas contagens dos CD4s que, com o passar do tempo, podem alcançar valores semelhantes aos existentes antes da infecção. Este tipo de reconstituição não é, porém, observado nos CD4s do GALT, mesmo com uma terapêutica alargada, por motivos que os investigadores desconhecem.
Entretanto, a equipa de Schacker, da Universidade do Minnesota, em Minneapolis, nos EUA, tem vindo a estudar a fibrose como um potencial mecanismo responsável pelo fenómeno, tendo mostrado resultados promissores tanto nos primatas como nos humanos.
“O principal achado novo deste estudo”, escrevem no presente relatório, “é a precoce e extensa deposição de colagénio no GALT …que nós demonstramos estar correlacionada com uma maior depleção e uma limitada reconstituição das células CD4 no intestino”.
Estudando o GALT
Para o presente estudo, os investigadores recrutaram 35 participantes seropositivos para o VIH e 11 seronegativos. Os participantes seropositivos foram agrupados em três grupos: recém-infectados (serovonversão há menos de seis meses), assintomáticos (contagem de células CD4 > 200 células/mm3) ou com SIDA (CD4 < 200 células/mm3). Nenhum tinha recebido terapêutica ARV.
Os participantes seropositivos para o VIH iniciaram terapêutica ARV. A todos os participantes, tanto no início do estudo, como ao 6o mês, foi colhido sangue para avaliação dos níveis séricos (i.e., no sangue) de CD4s.
Também se procedeu à realização de biópsia do intestino delgado e de um gânglio linfático da virilha, com o objectivo de também nessas localizações se proceder à quantificação das células CD4.
Os investigadores também estudaram a presença de diferentes sub-populações de células CD4, incluindo células naíve, células “central memory” (CM) e células “effector memory” (EM). As duas últimas sub-populações desenvolvem-se a seguir a uma infecção, permanecem por muito tempo nos tecidos linfóides, tornando-se uma fonte de imunidade duradoura perante uma re-infecção.
O GALT não recupera
A análise das amostras colhidas no início do estudo mostrou que as dos participantes infectados pelo VIH apresentavam significativamente menos células CD4 do que as dos participantes negativos. As amostras de sangue mostraram uma redução de 0.50 vezes (p < 0.001); as dos gânglios linfáticos uma redução de 0.59 vezes (p = 0.001); as das placas de Peyer uma redução de 0.72 vezes (p = 0.02); e as da lâmina própria, uma redução de 0.66 vezes (p=0.008). “Esta diminuição ocorre nas células EM, a principal sub-população de CD4s na lâmina própria”, concluíram os investigadores com base em resultados de mais análises.
Os investigadores analisaram depois as amostras dos participantes que completaram 6 meses de terapêutica ARV, tendo observado um esperado aumento nas contagens de células CD4s no sangue, com um aumento médio de 97 células/mm3 (ou 41%), mas não observaram aumentos significativos em nenhuma das amostras dos tecidos analisados.
Nos gânglios linfáticos, o tamanho da população de células CD4 aumentou 15% (aumento médio da área de 5.56%; p=0.094). Nas placas de Peyer, a população desceu 22% (variação média da área, - 3.57%; p=0.68); na lâmina própria, observou-se uma descida de 10% (variação média da área, - 0.54%; p=0.26). Uma análise mais detalhada das diferentes sub-populações de CD4s revelou um aumento das células CM nas placas de Peyer dos dois doentes que começaram o tratamento enquanto estavam na fase inicial aguda da infecção.
A terapêutica ARV, escrevem os investigadores, “iniciada em etapas mais tardias da infecção pelo VIH 1 não tem como resultado a reconstituição no intestino, mas nós fornecemos nova evidência em apoio da conclusão de que a reconstituição das sub-populações das células CD4s do intestino é possível com um início precoce do tratamento”.
O colagénio é o culpado?
As causas responsáveis pela descida dramática e mantida das células CD4 no GALT mantêm-se desconhecidas. Com base em estudos anteriores desenvolvidos em primatas e humanos, o grupo de Schacker propõe um mecanismo a que chamam de “nicho danificado”, através do qual a fibrose destrói a estrutura do tecido linfóide e impede a sobrevivência das células imunes.
No presente estudo, a equipa de investigação avaliou o grau de fibrose no GALT, medido através da deposição de colagénio. A percentagem média de tecido do GALT que revelava a presença de colagénio era de 15.5% para os participantes seropositivos, versus 4.4% para os seronegativos para o VIH (p=0.002).
Nas placas de Peyer, especificamente, a extensão da deposição de colagénio estava correlacionada de modo inverso com os tamanhos das populações de células CD4 totais e de células CD4 naíve. A TARV (Terapêutica ARV de Grande Actividade, ou “HAART”, em inglês), apresentou um efeito reduzido sobre a fibrose no GALT. Não se registaram diferenças significativas nos depósitos de colagénio entre as amostras recolhidas à partida e as colhidas aos 6 meses.
Ao observar, em concreto, os doentes na fase aguda da infecção, os investigadores notaram a presença de maiores quantidades de colagénio nas placas de Peyer do GALT do que nos nódulos linfáticos (p = 0.03), o que sugeria que o colagénio se deposita mais cedo no GALT do que nos nódulos linfáticos, a fonte das células CD4 presentes no sangue.
“Pensamos que o rápido e mais extenso processo de deposição de colagénio no intestino pode constituir um mecanismo importante que contribui para a presença de níveis desproporcionados de uma depleção precoce e mantida das células CD4 no GALT”, escrevem os investigadores.
Um modelo para a lesão do GALT
Os investigadores desenharam um modelo no qual a fibrose nas placas de Peyer e na lâmina própria desempenha um papel na perda precoce no intestino de células CD4s naíve e CD4 de memória. Sem células de memória, a reconstituição das populações de CD4s é prejudicada, em especial na lâmina própria. Os investigadores põem a hipótese de esta perda “poder ser importante na determinação das taxas de progressão da doença”.
Se forem corroborados por mais evidência científica, estes achados poderiam ter profundas implicações no tratamento da infecção VIH e em especial da infecção aguda. “As nossas observações sugerem”, concluem os investigadores, “que uma terapêutica precoce pode resultar numa melhor preservação e capacidade de reposição da população – crítica - de células CD4 CM no GALT. Também pomos a hipótese de que fármacos anti-fibróticos possam desempenhar um papel importante na terapêutica do VIH-1, tanto na limitação da depleção, como na melhoria da reconstituição [durante a terapêutica ARV]”.
Num editorial a acompanhar o artigo, Read e Sereti, do Instituto Nacional de Saúde norte-americano, fornecem um ponto de vista temperado: “Estes achados são intrigantes e o apelo a um início mais precoce da terapêutica ARV é suportado por outro tipo de evidência; contudo, serão necessários mais estudos – com amostragem longitudinal de participantes, que iniciem tratamento com contagens de CD4 pré-tratamento diversas – para confirmar estas observações e para melhor compreender as suas implicações clínicas”.
Referências
Estes J et al. Collagen deposition limits immune reconstitution in the gut. J Infect Dis 198:456 – 464, 2008.
Read SW and Sereti I HIV infection and the gut: scarred for life? J Infect Dis 198:453 – 455, 2008.
Tradução
GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA