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Microbicidas 2008: a segunda geração vem a caminho
Sharon Hillier, a principal investigadora do Microbicides Trials Network, afirmou durante a conferência Microbicidas 2008, em Nova Deli, que a próxima geração de microbicidas, produtos concebidos com o objectivo de proteger as mulheres contra a infecção pelo VIH, deverá basear-se em produtos que mantenham um alto nível de medicamentos anti-retrovirais nos fluidos e nos tecidos vaginais em vez de barreiras de gel.
Descreveu a próxima geração de microbicidas, prestes a iniciar os ensaios clínicos, como “PPE tópica ” – profilaxia pré-exposição com medicamentos anti-retrovirais aplicados nos tecidos e fluidos vaginais. Apesar de esta abordagem poder ser eficaz, poderá implicar também alguns retrocessos – o medicamento pode entrar na corrente sanguínea e provocar toxicidade e um alto risco de resistência ao medicamento se uma pessoa se infectar com o VIH.
Sharon Hilier também apresentou os resultados preliminares dos dois estudos de microbicidas de “primeira geração” que ainda continuam em estudo: o HPTN 035 de PRO-2000 a 0,5% ou “Buffergel” e o estudo do MDP 301 PRO-2000 a 0,5%, cujo braço utilizando a PRO-2000 a 2% foi recentemente cancelado devido à sua inutilidade (o que significa que não vai produzir resultados significativos). (As conclusões de ambos os estudos serão apresentados em separado)
Os Programas de ensaio clínico
Existem três grandes programas de ensaios clínicos sobre microbicidas à base de medicamentos anti-retrovirais para uso vaginal, que deverão chegar à fase IIb/III (estudos de eficácia):
Para o futuro, o IPM já negociou com algumas companhias farmacêuticas um acordo de licenciamento para que o inibidor CCR5 seja desenvolvido como um microbicida: com a Pfizer para o maraviroc e – como anunciado durante a conferência – com a Merck, para o inibidor CCR5 que tem a designação actual de MRK 167.
Durante a Conferência sobre os Microbicidas, houve um número considerável de apresentações e resultados preliminares sobre os estudos de segurança e monitorização relacionados com estes ensaios clínicos.
Segurança e aceitabilidade: gel à base de tenofovir
Sharon Hillier apresentou conclusões sobre a segurança e aceitabilidade de um estudo preliminar do tenofovir gel em mulheres que usavam o medicamento apenas quando tinham relações sexuais (como no estudo CAPRISA) e de forma regular, independentemente da actividade sexual (como desejado no estudo VOICE).
O estudo HPTN 059 administrou tenofovir gel a 200 mulheres, com idades compreendidas entre os 18 e os 50 anos, durante seis meses, randomizando o uso do tenofovir ou do placebo, diariamente ou apenas quando as mulheres pensavam que iam ter relações sexuais. Os resultados foram amplamente divulgados pela imprensa indiana, visto que Pune, no sul da Índia é uma das localidades do estudo (100 mulheres). Os outros locais do estudo foram Birmigham, Alabama (52 mulheres) e Nova Iorque (48 mulheres), ambos nos EUA. As avaliações de segurança e aceitabilidade foram feitas ao primeiro, terceiro e sexto mês.
A taxa de manutenção das participantes no ensaio foi elevada, com 96% das mulheres a regressarem à consulta final após seis meses. Ocorreu apenas uma gravidez durante o estudo. Isto também foi muito positivo, visto que a gravidez é um factor de exclusão do estudo e que já levou a resultados sem significado em certos estudos feitos em África, onde a taxa de gravidez chega a alcançar valores de 30%. Por esta razão, no futuro, a maior parte dos estudos irá disponibilizar meios contraceptivos.
Houve diferenças interessantes entre as mulheres indianas e americanas. Ambos os grupos tinham a mesma idade média (33 e 31 respectivamente). No entanto, num país onde o casamento representa o mais alto risco isolado de infecção pelo VIH nas mulheres, todas as participantes indianas eram casadas, com excepção de uma, em comparação com 28% das mulheres americanas. Destas, 63% tinham mais de doze anos de escolaridade em comparação com as mulheres indianas, onde só 21% tinha mais de dez anos (de escolaridade). As diferenças económicas também foram tidas em conta, sendo a média mensal do salário da mulher americana de $1 503 por mês, versus $55 por mês, da mulher indiana.
No estudo houve um caso novo de infecção por herpes e três casos de clamídia. Não foram relatadas outras ISTs.
A adesão ao gel foi boa, não sendo divergente nas diferentes localidades, com 82% das mulheres em Pune e 75% das nova-iorquinas a reportar o uso do gel durante 6 dos últimos 7 dias. (Ver relatório em inglês sobre fiabilidade da adesão reportada em ensaios sobre microbicidas).
O período menstrual foi a razão mais comum para a não utilização diária do gel.
A adesão à dose dependente da actividade sexual foi mais variável, as mulheres de Pune reportaram o seu uso em 88% das vezes, enquanto que as participantes de Birmingham só o utilizavam em 58% das vezes.
Ocorreram 16 casos de lesões cervicais, vaginais ou vulvares nas mulheres que utilizaram diariamente o tenofovir gel em comparação com 6 lesões (todas cervicais) naquelas a utilizar o placebo, e 10 no braço dependente da actividade sexual demonstrando alguma toxicidade marginal do gel contendo tenofovir, apesar de apenas uma participante ter sido retirada do estudo, devido a reacções adversas.
Encorajadores foram os dados sobre a aceitabilidade, com 40% das mulheres a afirmar que o gel era fácil de utilizar e poucas referiram dificuldades no uso. Nenhuma afirmou que o gel tornava o acto sexual menos agradável e 12% afirmou ter mais prazer. Dois estudos africanos apresentados na conferência relatam que até um terço das participantes afirmou que a utilização do gel contribuía para melhorar as relações sexuais. No entanto, 6% das participantes incluídas no braço dependente da actividade sexual e 11% do braço da utilização diária afirmaram ter tido queixas dos seus parceiros.
Segurança: dapivirina
Shanique Smyth, do IPM, apresentou dados de um estudo de segurança do gel à base de dapivirina. Este gel foi apresentado em aplicadores de 2,5 mililitros. Três concentrações foram testadas: dez microgramas por mililitro (mcg/ml), 20mcg/ml e 50mcg/ml em comparação com um gel placebo (hydroxyethylcellulose ou HEC, um gel “transportador” inactivo, que se está a tornar no placebo padrão utilizado nos ensaios clínicos dos microbicidas).
Cento e onze mulheres, no Ruanda, na África do Sul e na Tanzânia, foram instruídas a utilizar o gel de dapivirina duas vezes ao dia, durante 42 dias, com 32 mulheres a utilizar doses de 10 mcg e 20 mcg, 31 uma dose de 50 mcg e 16 um placebo.
A segurança foi avaliada através do aparecimento de efeitos secundários (Adverse Events), testes clínicos laboratoriais e colposcopia (exame ao colo do útero), com uma visita de seguimento ao 56º dia.
Não foi relatado nenhum efeito adverso associado à medicação. Quatro mulheres tiveram lesões na vulva, na mucosa vaginal (epitélio) ou no colo do útero: duas mulheres do grupo medicado com 10mcg, uma mulher no grupo com a dose de 20mcg e uma no grupo do placebo.
Seis mulheres desenvolveram neutropenia, baixa na contagem de glóbulos brancos: duas mulheres no grupo da dose de 10mcg, duas no grupo de 20mcg, uma no grupo de 50mcg e uma no grupo do placebo. Estes efeitos foram graves (grau 3 ou 4), mas apesar disso não estavam relacionados com o medicamento e seguramente não estavam relacionados com a dose.
Farmacocinética: dapivirina
A absorção sistémica – isto é, a passagem do medicamento para a corrente sanguínea – é um factor crucial para a utilização de microbicidas à base de medicamentos anti-retrovirais. A maior preocupação relacionada com estes compostos é o facto de as mulheres que estão a utilizá-los poderem ser seropositivas para o VIH, mas desconhecerem o seu estatuto ou que apesar da utilização dos mesmos venham a ser infectadas e desenvolverem resistências.
Num estudo sobre as doses de dapivirina, Annalene Nel, da IPM, utilizou as mesmas três doses de dapivirina em 18 mulheres, que utilizaram o gel durante 10 dias. Os níveis de dapivirina foram medidos, no sangue, após a primeira e a última dose, com seis intervalos durante o dia, depois, diariamente dois a cinco dias após a última dose.
Apesar da dapivirina ser bastante insolúvel, e escolhida como microbicida precisamente devido à sua fraca biodisponibilidade oral, as mulheres apresentaram níveis mensuráveis de dapivirina no sangue. Após a primeira dose, o nível de pico foi de 60 picogramas (trillionths de um grama) por mililitro (pg/ml) na dose de 20mcg e 80 pg/ml na dose de 50mcg. Ao décimo dia, os níveis de dapivirina eram mais elevados, com um nível de pico de 500 pg/ml na dose de 50mcg, doze horas após a aplicação. Os níveis do medicamento desceram extremamente devagar, com níveis que reduziam para metade a cada 65-68 horas. “Aumentar a semi-vida neste nível pode implicar o aumento da acumulação do medicamento nos tecidos”, afirmou Annalene Nel.
Farmacocinética: tenofovir
A acumulação nos tecidos pode ser boa ou má, dependendo quais os tecidos afectados e se as células que contêm VIH estão activas. Jill Schwartz, da CONRAD, apresentou um estudo farmacocinético do tenofovir gel similar, como parte do estudo que conduzirá ao ensaio VOICE.
Uma dose única de 4 gramas de tenofovir gel foi usada por 21 mulheres. Os níveis do medicamento foram medidos sete vezes nas 24 horas seguintes à toma. Os níveis também foram medidos nos fluidos vaginais e no revestimento vaginal (inter e intracelular) através de uma biópsia.
Após este procedimento, as mulheres tomaram uma dose única de tenofovir oral para comparar os níveis.
A maior parte das concentrações de tenofovir no sangue situaram-se abaixo dos cinco nanogramas (bilionésimo de uma grama) por mililitro (ng/ml), embora os valores de pico atingissem os 19.5 ng/ml em algumas mulheres.
Este valor é muito abaixo daquele observado quando o tenofovir é tomado oralmente e, a fim de comparar valores, foi administrada uma dose oral. Os valores sanguíneos foram 100 vezes superiores, com uma concentração de 296 ng/ml depois da utilização oral.
Como era de prever, os níveis nos fluidos vaginais, alcançaram valores um milhão de vezes mais elevados que os encontrados no sangue, com valores de 1,5 até 5 miligramas por mililitro após oito horas e de 0,045 para 0,47 miligramas por mililitro às 24 horas.
Os níveis também subiram na mucosa vaginal para níveis mil vezes mais altos do que os encontrados no sangue, com níveis de 0,45 miligramas por grama, uma hora depois da toma da dose e 0,015 miligramas por grama às 24 horas. O tenofovir estava concentrado principalmente nos espaços entre células mas, níveis baixos, embora detectáveis, foram encontrados dentro das células em ¾ das mulheres. Os níveis nos tecidos vaginais são um bom sinal pois significa que o tenofovir está a ser absorvido em profundidade suficiente para defender as células imunitárias da infecção pelo VIH.
References
Hillier SL. Safety and acceptability of daily and coitally dependent use of 1% tenofovir over six months of use. Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO12-655, 2008.
Smythe S. Clinical safety and tolerability assessment of an anti-HIV dapivirine vaginal microbicide gel (Gel-002). Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO9-546, 2008.
Nel A. Pharmacokinetic assessment of an anti-HIV dapivirine vaginal microbicide gel (Gel-002).Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO10-563, 2008.
Schwartz J et al. Preliminary results from a pharmacokinetic study of the candidate vaginal microbicide agent 1% tenofovir gel. Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO11-610, 2008.
Tradução pelo Grupo Português de Activistas sobre Tratamentos de VIH/SIDA (GAT)
Descreveu a próxima geração de microbicidas, prestes a iniciar os ensaios clínicos, como “PPE tópica ” – profilaxia pré-exposição com medicamentos anti-retrovirais aplicados nos tecidos e fluidos vaginais. Apesar de esta abordagem poder ser eficaz, poderá implicar também alguns retrocessos – o medicamento pode entrar na corrente sanguínea e provocar toxicidade e um alto risco de resistência ao medicamento se uma pessoa se infectar com o VIH.
Sharon Hilier também apresentou os resultados preliminares dos dois estudos de microbicidas de “primeira geração” que ainda continuam em estudo: o HPTN 035 de PRO-2000 a 0,5% ou “Buffergel” e o estudo do MDP 301 PRO-2000 a 0,5%, cujo braço utilizando a PRO-2000 a 2% foi recentemente cancelado devido à sua inutilidade (o que significa que não vai produzir resultados significativos). (As conclusões de ambos os estudos serão apresentados em separado)
Os Programas de ensaio clínico
Existem três grandes programas de ensaios clínicos sobre microbicidas à base de medicamentos anti-retrovirais para uso vaginal, que deverão chegar à fase IIb/III (estudos de eficácia):
- Se tudo correr bem os primeiros resultados serão sobre o estudo CAPRISA 004 (Centre for the AIDS Programme of Research of South Africa) referentes à utilização de tenofovir gel (1%) em 980 mulheres de duas localidade da província de Kwazulu, Natal, na África do Sul. Este estudo resulta de uma colaboração entre o CONRAD e a Family Health International (duas organizações envolvidas na área da saúde reprodutiva e da prevenção do VIH). Este é o único estudo cujos resultados dependem do acto sexual e em que é explicado às mulheres para utilizarem o gel apenas quando pensam ter relações sexuais. O CAPRISA 004 já envolve 566 mulheres e os seus resultados poderão ser divulgados em Abril de 2010.
- O Microbicides Trials Network (MTN) é uma rede que está a coordenar a realização de ensaios como o VOICE (Vaginal and Oral Interventions to Control the Epidemic- Intervenções Vaginais e Orais para Controlar a Epidemia). É um ensaio original, tal como o nome sugere, que compara directamente o tenofovir gel com a profilaxia pré-exposição oral de tenofovir em 4 200 mulheres, de 10 localidades na África do Sul, no Malawi, no Uganda, na Zâmbia e no Zimbabué. O início deste ensaio está previsto para o final de 2008 e os seus resultados poderão ser divulgados em 2011.
- O International Partnership for Microbicides (IPM) está a coordenar uma série de estudos em África, mas também nos EUA e na Bélgica, utilizando um ITRNN, a dapivirina (TMC120) de duas formas: como um gel ou inserido num anel vaginal de silicone que poderá ser utilizado por um período de até 30 dias: a fase III do estudo do gel (IPM 009) encontra-se em planeamento, enquanto que o estudo dos anéis vaginais ainda está dependente dos ensaios preliminares de formulação e segurança. As conclusões do estudo 009 poderão surgir em 2012/2013.
- Juntamente com estes estudos de utilização vaginal dos microbicidas existe o programa U-19, que utiliza o ITRNN UC-781 como microbicida rectal: ver o relatório em inglês para mais informações
Para o futuro, o IPM já negociou com algumas companhias farmacêuticas um acordo de licenciamento para que o inibidor CCR5 seja desenvolvido como um microbicida: com a Pfizer para o maraviroc e – como anunciado durante a conferência – com a Merck, para o inibidor CCR5 que tem a designação actual de MRK 167.
Durante a Conferência sobre os Microbicidas, houve um número considerável de apresentações e resultados preliminares sobre os estudos de segurança e monitorização relacionados com estes ensaios clínicos.
Segurança e aceitabilidade: gel à base de tenofovir
Sharon Hillier apresentou conclusões sobre a segurança e aceitabilidade de um estudo preliminar do tenofovir gel em mulheres que usavam o medicamento apenas quando tinham relações sexuais (como no estudo CAPRISA) e de forma regular, independentemente da actividade sexual (como desejado no estudo VOICE).
O estudo HPTN 059 administrou tenofovir gel a 200 mulheres, com idades compreendidas entre os 18 e os 50 anos, durante seis meses, randomizando o uso do tenofovir ou do placebo, diariamente ou apenas quando as mulheres pensavam que iam ter relações sexuais. Os resultados foram amplamente divulgados pela imprensa indiana, visto que Pune, no sul da Índia é uma das localidades do estudo (100 mulheres). Os outros locais do estudo foram Birmigham, Alabama (52 mulheres) e Nova Iorque (48 mulheres), ambos nos EUA. As avaliações de segurança e aceitabilidade foram feitas ao primeiro, terceiro e sexto mês.
A taxa de manutenção das participantes no ensaio foi elevada, com 96% das mulheres a regressarem à consulta final após seis meses. Ocorreu apenas uma gravidez durante o estudo. Isto também foi muito positivo, visto que a gravidez é um factor de exclusão do estudo e que já levou a resultados sem significado em certos estudos feitos em África, onde a taxa de gravidez chega a alcançar valores de 30%. Por esta razão, no futuro, a maior parte dos estudos irá disponibilizar meios contraceptivos.
Houve diferenças interessantes entre as mulheres indianas e americanas. Ambos os grupos tinham a mesma idade média (33 e 31 respectivamente). No entanto, num país onde o casamento representa o mais alto risco isolado de infecção pelo VIH nas mulheres, todas as participantes indianas eram casadas, com excepção de uma, em comparação com 28% das mulheres americanas. Destas, 63% tinham mais de doze anos de escolaridade em comparação com as mulheres indianas, onde só 21% tinha mais de dez anos (de escolaridade). As diferenças económicas também foram tidas em conta, sendo a média mensal do salário da mulher americana de $1 503 por mês, versus $55 por mês, da mulher indiana.
No estudo houve um caso novo de infecção por herpes e três casos de clamídia. Não foram relatadas outras ISTs.
A adesão ao gel foi boa, não sendo divergente nas diferentes localidades, com 82% das mulheres em Pune e 75% das nova-iorquinas a reportar o uso do gel durante 6 dos últimos 7 dias. (Ver relatório em inglês sobre fiabilidade da adesão reportada em ensaios sobre microbicidas).
O período menstrual foi a razão mais comum para a não utilização diária do gel.
A adesão à dose dependente da actividade sexual foi mais variável, as mulheres de Pune reportaram o seu uso em 88% das vezes, enquanto que as participantes de Birmingham só o utilizavam em 58% das vezes.
Ocorreram 16 casos de lesões cervicais, vaginais ou vulvares nas mulheres que utilizaram diariamente o tenofovir gel em comparação com 6 lesões (todas cervicais) naquelas a utilizar o placebo, e 10 no braço dependente da actividade sexual demonstrando alguma toxicidade marginal do gel contendo tenofovir, apesar de apenas uma participante ter sido retirada do estudo, devido a reacções adversas.
Encorajadores foram os dados sobre a aceitabilidade, com 40% das mulheres a afirmar que o gel era fácil de utilizar e poucas referiram dificuldades no uso. Nenhuma afirmou que o gel tornava o acto sexual menos agradável e 12% afirmou ter mais prazer. Dois estudos africanos apresentados na conferência relatam que até um terço das participantes afirmou que a utilização do gel contribuía para melhorar as relações sexuais. No entanto, 6% das participantes incluídas no braço dependente da actividade sexual e 11% do braço da utilização diária afirmaram ter tido queixas dos seus parceiros.
Segurança: dapivirina
Shanique Smyth, do IPM, apresentou dados de um estudo de segurança do gel à base de dapivirina. Este gel foi apresentado em aplicadores de 2,5 mililitros. Três concentrações foram testadas: dez microgramas por mililitro (mcg/ml), 20mcg/ml e 50mcg/ml em comparação com um gel placebo (hydroxyethylcellulose ou HEC, um gel “transportador” inactivo, que se está a tornar no placebo padrão utilizado nos ensaios clínicos dos microbicidas).
Cento e onze mulheres, no Ruanda, na África do Sul e na Tanzânia, foram instruídas a utilizar o gel de dapivirina duas vezes ao dia, durante 42 dias, com 32 mulheres a utilizar doses de 10 mcg e 20 mcg, 31 uma dose de 50 mcg e 16 um placebo.
A segurança foi avaliada através do aparecimento de efeitos secundários (Adverse Events), testes clínicos laboratoriais e colposcopia (exame ao colo do útero), com uma visita de seguimento ao 56º dia.
Não foi relatado nenhum efeito adverso associado à medicação. Quatro mulheres tiveram lesões na vulva, na mucosa vaginal (epitélio) ou no colo do útero: duas mulheres do grupo medicado com 10mcg, uma mulher no grupo com a dose de 20mcg e uma no grupo do placebo.
Seis mulheres desenvolveram neutropenia, baixa na contagem de glóbulos brancos: duas mulheres no grupo da dose de 10mcg, duas no grupo de 20mcg, uma no grupo de 50mcg e uma no grupo do placebo. Estes efeitos foram graves (grau 3 ou 4), mas apesar disso não estavam relacionados com o medicamento e seguramente não estavam relacionados com a dose.
Farmacocinética: dapivirina
A absorção sistémica – isto é, a passagem do medicamento para a corrente sanguínea – é um factor crucial para a utilização de microbicidas à base de medicamentos anti-retrovirais. A maior preocupação relacionada com estes compostos é o facto de as mulheres que estão a utilizá-los poderem ser seropositivas para o VIH, mas desconhecerem o seu estatuto ou que apesar da utilização dos mesmos venham a ser infectadas e desenvolverem resistências.
Num estudo sobre as doses de dapivirina, Annalene Nel, da IPM, utilizou as mesmas três doses de dapivirina em 18 mulheres, que utilizaram o gel durante 10 dias. Os níveis de dapivirina foram medidos, no sangue, após a primeira e a última dose, com seis intervalos durante o dia, depois, diariamente dois a cinco dias após a última dose.
Apesar da dapivirina ser bastante insolúvel, e escolhida como microbicida precisamente devido à sua fraca biodisponibilidade oral, as mulheres apresentaram níveis mensuráveis de dapivirina no sangue. Após a primeira dose, o nível de pico foi de 60 picogramas (trillionths de um grama) por mililitro (pg/ml) na dose de 20mcg e 80 pg/ml na dose de 50mcg. Ao décimo dia, os níveis de dapivirina eram mais elevados, com um nível de pico de 500 pg/ml na dose de 50mcg, doze horas após a aplicação. Os níveis do medicamento desceram extremamente devagar, com níveis que reduziam para metade a cada 65-68 horas. “Aumentar a semi-vida neste nível pode implicar o aumento da acumulação do medicamento nos tecidos”, afirmou Annalene Nel.
Farmacocinética: tenofovir
A acumulação nos tecidos pode ser boa ou má, dependendo quais os tecidos afectados e se as células que contêm VIH estão activas. Jill Schwartz, da CONRAD, apresentou um estudo farmacocinético do tenofovir gel similar, como parte do estudo que conduzirá ao ensaio VOICE.
Uma dose única de 4 gramas de tenofovir gel foi usada por 21 mulheres. Os níveis do medicamento foram medidos sete vezes nas 24 horas seguintes à toma. Os níveis também foram medidos nos fluidos vaginais e no revestimento vaginal (inter e intracelular) através de uma biópsia.
Após este procedimento, as mulheres tomaram uma dose única de tenofovir oral para comparar os níveis.
A maior parte das concentrações de tenofovir no sangue situaram-se abaixo dos cinco nanogramas (bilionésimo de uma grama) por mililitro (ng/ml), embora os valores de pico atingissem os 19.5 ng/ml em algumas mulheres.
Este valor é muito abaixo daquele observado quando o tenofovir é tomado oralmente e, a fim de comparar valores, foi administrada uma dose oral. Os valores sanguíneos foram 100 vezes superiores, com uma concentração de 296 ng/ml depois da utilização oral.
Como era de prever, os níveis nos fluidos vaginais, alcançaram valores um milhão de vezes mais elevados que os encontrados no sangue, com valores de 1,5 até 5 miligramas por mililitro após oito horas e de 0,045 para 0,47 miligramas por mililitro às 24 horas.
Os níveis também subiram na mucosa vaginal para níveis mil vezes mais altos do que os encontrados no sangue, com níveis de 0,45 miligramas por grama, uma hora depois da toma da dose e 0,015 miligramas por grama às 24 horas. O tenofovir estava concentrado principalmente nos espaços entre células mas, níveis baixos, embora detectáveis, foram encontrados dentro das células em ¾ das mulheres. Os níveis nos tecidos vaginais são um bom sinal pois significa que o tenofovir está a ser absorvido em profundidade suficiente para defender as células imunitárias da infecção pelo VIH.
References
Hillier SL. Safety and acceptability of daily and coitally dependent use of 1% tenofovir over six months of use. Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO12-655, 2008.
Smythe S. Clinical safety and tolerability assessment of an anti-HIV dapivirine vaginal microbicide gel (Gel-002). Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO9-546, 2008.
Nel A. Pharmacokinetic assessment of an anti-HIV dapivirine vaginal microbicide gel (Gel-002).Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO10-563, 2008.
Schwartz J et al. Preliminary results from a pharmacokinetic study of the candidate vaginal microbicide agent 1% tenofovir gel. Microbicides 2008 Conference, Delhi, abstract BO11-610, 2008.
Tradução pelo Grupo Português de Activistas sobre Tratamentos de VIH/SIDA (GAT)