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Venerdì 8 marzo 2019

Contenuti

Farmaci anti-HIV iniettabili long-acting efficaci nel mantenere la soppressione virale

Susan Swindells e Chloe Orkin durante il loro intervento a CROI 2019. Foto di Liz Highleyman.

Una combinazione di due farmaci antiretrovirali a lunga durata d’azione da somministrare per via iniettiva una volta al mese ha dato tassi molto bassi di fallimento terapeutico, mostrando inoltre un profilo di sicurezza favorevole: lo attestano i risultati di due studi clinici di fase III presentati alla Conferenza su Retrovirus e Infezioni Opportunistiche (CROI 2019).

La terapia consiste in due iniezioni dell’inibitore dell’integrasi sperimentale cabotegravir e dell’inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) rilpivirina – attualmente disponibile sotto forma di compressa (Edurant) – e ha dato prova di mantenere la soppressione virale sia in pazienti che prima assumevano un regime orale standard (nello studio ATLAS), sia in individui mai precedentemente trattati che hanno sperimentato questo regime dopo un breve periodo d’induzione in cui hanno assunto una terapia a tre farmaci (nello studio FLAIR).

In entrambi gli studi, i dati farmacocinetici hanno mostrato che le concentrazioni ematiche di  cabotegravir e rilpivirina si sono mantenute al di sopra della soglia di efficacia per tutta la durata della sperimentazione e non erano dissimili da quelle ottenute con le equivalenti formulazioni da assumere per via orale.

I partecipanti agli studi si sono detti molto soddisfatti della somministrazione con iniezione una volta al mese, rispetto all’assunzione quotidiana di compresse orali, e quasi tutti hanno dichiarato di preferire il regime iniettabile.

Difetti del tubo neurale e inibitori dell’integrasi: si attendono evidenze più solide

I ricercatori non sono ancora in grado di stabilire se l’esposizione agli inibitori dell’integrasi intorno al momento del concepimento e agli inizi della gravidanza aumenti il rischio che il nascituro sviluppi difetti del tubo neurale, stando ai dati presentati questa settimana a CROI 2019.

Quando si verifica un difetto del tubo neurale, la colonna vertebrale, il cervello e/o i relativi organi del feto non si formano nel modo corretto. La causa più frequente è una carenza di acido folico durante la gravidanza, ma possono essere implicati anche alcuni farmaci. Il rischio che si sviluppi un difetto del tubo neurale è massimo al momento del concepimento e nel primo trimestre di gravidanza, quindi è importante poter escludere che i farmaci assunti in questo periodo abbiano effetti nocivi.

Nel 2018, ha destato preoccupazioni il tasso più elevato di difetti del tubo neurale in bambini esposti a dolutegravir intorno al momento del concepimento e nel primo trimestre di gravidanza che è stato osservato nell’ambito dello studio Tsepamo, in Botswana. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha risposto emanando delle indicazioni con cui si raccomandava una contraccezione efficace alle donne che potevano rimanere incinte qualora decidessero di assumere dolutegravir.

Gli studiosi stanno ora cercando di verificare se l’aumentato rischio emerso dallo studio Tsepamo rappresenti un effettivo segnale d’allarme oppure se si tratti solo di un’anomalia circoscritta o un caso fortuito. Dato che il dolutegravir è un inibitore dell’integrasi, sono stati condotti studi anche su un farmaco simile, il raltegravir.

Una serie di ampi studi presentati a CROI 2019 non hanno trovato evidenze di un aumentato rischio di difetti del tubo neurale. Gli autori hanno tuttavia sottolineato i limiti dei sistemi di sorveglianza attuati, auspicando che siano avviati ulteriori studi prospettici sui farmaci antiretrovirali. Entro la fine dell’anno si attendono ulteriori dati dallo studio Tsepamo.

Virus dell’immunodeficienza eliminato dai tessuti di primati infetti con le ‘forbici molecolari’

Tricia Burdo durante il suo intervento a CROI 2019. Foto di Liz Highleyman.

Un’équipe di ricercatori della Temple University di Philadelphia, Stati Uniti, è riuscita a rimuovere i geni retrovirali dalle cellule di due primati infettati da SIV, un virus considerato l’analogo dell’HIV nelle scimmie. Nello studio, presentato a CROI 2019, è stato impiegato un enzima che funziona come un paio di “forbici molecolari’ (CRISPR/Cas9), contenuto nell’involucro di un diffuso virus del raffreddore, con cui si è riusciti ad eliminare i geni dell’SIV dalla maggioranza – e forse dalla totalità – delle cellule di ogni parte dell’organismo dei primati in cui sono state eseguite misurazioni dei livelli virali.

Dato che gli animali coinvolti nella sperimentazione sono stati eutanizzati dopo l’intervento per poter effettuare la biopsia di tutti i loro tessuti, non si può dire che questo risultato equivalga ad aver curato l’infezione da SIV. Resta però che si sono ottenuti risultati straordinariamente esaustivi, senza contare che ogni tentativo di far riprodurre l’SIV in coltura dalle cellule immunitarie ematiche dei primati trattati non ha prodotto virus. Il prossimo passo sarà ripetere la procedura su primati SIV-positivi trattati con antiretrovirali e interrompere il trattamento per vedere se l’SIV ricompare.

USA, si sta lentamente riducendo il lasso di tempo in cui le persone con HIV restano in grado di trasmettere il virus

Nicole Crepaz durante il suo intervento a CROI 2019. Foto di Roger Pebody.

Nel 2016, oltre la metà delle persone con diagnosi da HIV negli Stati Uniti impiegavano più di tre anni per avere la diagnosi e in seguito più di altri cinque mesi per raggiungere la soppressione virale. È quanto riscontrato da uno studio presentato a CROI 2019 dai ricercatori dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC, l’ente federale americano per il controllo e la prevenzione delle malattie), basato su dati raccolti di routine su nuove diagnosi HIV, parametri immunologici (CD4) e virologici (carica virale).

La tempestività della diagnosi e dell’inizio del trattamento è importantissima sia per la salute della persona con HIV che per la prevenzione della trasmissione. Chi ha un’infezione non diagnosticata ha infatti più probabilità di trasmetterla ai partner, e assumendo una terapia efficace si impedisce di fatto al virus di essere trasmesso attraverso rapporti sessuali.

Lo studio ha evidenziato che il tempo mediano intercorso tra il momento dell’infezione e la diagnosi è calato dai 43 mesi del 2012 ai 39 mesi del 2016, pari a una diminuzione del 9% nell’arco di quattro anni.

Molto più marcati sono invece i progressi fatti per ridurre il tempo mediano che intercorre tra la diagnosi e la soppressione virale: tra il 2012 e il 2016 si è infatti passati da otto mesi a cinque, una diminuzione del 38%.

Maggiore rischio di infarto per le persone HIV+ con BPCO

Kristina Crothers durante il suo intervento a CROI 2019. Foto di Liz Highleyman.

La bronco-pneumopatia ostruttiva cronica (BPCO) aumenta il rischio di infarto nei pazienti HIV-positivi, ha riferito questa settimana un team di ricercatori statunitensi a CROI 2019.

La BPCO è una malattia polmonare cronica che causa difficoltà respiratorie, ed è una delle patologie croniche più diffuse nei pazienti con infezione da HIV. Anche dopo aver aggiustato i dati tenendo conto del fumo, una recente meta-analisi ha evidenziato un rischio di BPCO maggiore del 15% per i pazienti con HIV.

Nelle forme gravi, la BPCO è associata a un aumentato rischio di infarto nella popolazione generale; tuttavia, studi precedenti non avevano riscontrato aumenti del rischio per le persone HIV+.

Questo studio si prefiggeva di indagare se la BPCO facesse aumentare il rischio di infarto e per questo ci si è avvalsi della collaborazione di otto grandi centri specializzati in tutti gli Stati Uniti, arrivando a coprire un campione di 22.596 pazienti con HIV e concentrandosi poi sui dati di quelli affetti da BPCO.

Dopo aver aggiustato i dati tenendo conto del fumo e della durata dell’abitudine al fumo, è risultato che le persone con BPCO hanno comunque il doppio delle probabilità di essere colpite da infarto nel periodo di follow-up (3,44 anni mediani). C’è dunque bisogno di approfondire ulteriormente i meccanismi che causano questo aumento del rischio, anche per elaborare strategie preventive e terapeutiche.

Quante persone che hanno assunto la PrEP contraggono l’HIV lo stesso anno?

È stato presentato a CROI 2019 uno studio condotto a New York che si prefiggeva di stabilire quante persone che avevano assunto la profilassi pre-esposizione (PrEP) nel corso dell’anno precedente avessero poi ricevuto una diagnosi di HIV.

La PrEP è un efficace strumento di prevenzione dell’HIV che consiste nell’assunzione di antiretrovirali da parte di persone HIV-negative per evitare di contrarre il virus. Tuttavia, per la PrEP vengono utilizzati gli stessi farmaci impiegati per il trattamento dell’infezione, e sono state espresse preoccupazioni circa la possibilità che insorgano farmacoresistenze nel caso in cui sia assunta da qualcuno con un’infezione HIV non diagnosticata.

Una serie di studi controllati randomizzati sulla PrEP hanno avuto tra i loro partecipanti persone che hanno contratto l’HIV nel momento in cui hanno iniziato la PrEP o poco prima, e alcuni di loro hanno effettivamente sviluppato una farmacoresistenza. Si ignora tuttavia quanto siano frequenti questi eventi tra chi usufruisce dei programmi di offerta della PrEP.

Lo studio presentato a CROI ha esaminato dati raccolti di routine su 3685 persone a cui era stata diagnosticata un’infezione HIV nel corso dell’ultimo anno e ha individuato soltanto 91 persone (2,5%) che avevano assunto la PrEP nell’anno precedente alla diagnosi. L’assunzione della PrEP era durata in media 106 giorni, ma il lasso di tempo intercorso tra l’inizio della PrEP e il momento della diagnosi, sempre in media, era di 250 giorni: questo farebbe pensare che molti di questi individui abbiano smesso di prendere i farmaci profilattici in qualche momento precedente alla diagnosi.

Quanto alle farmacoresistenze, è vero che si sono sviluppate in misura maggiore in chi aveva assunto la PrEP prima di contrarre l’HIV: tuttavia si tratta di resistenza a un’unica componente dei regimi PrEP, l’emtricitabina, mentre non sono stati osservati casi di resistenza al tenofovir data da mutazione K65R associati all’assunzione della PrEP.

Un terzo (33%) di tutti coloro che avevano assunto la PrEP hanno avuto una diagnosi di infezione acuta da HIV, cioè molto recente, contro solo il 9% tra coloro che non l’avevano mai assunta.

La dott.ssa Kavita Misra, presentando lo studio, ha commentato che i risultati sono complessivamente rincuoranti, ma evidenziano anche come sia “cruciale effettuare un rigoroso screening” prima di somministrare la PrEP.

Inibitori dell’integrasi associati a maggiore aumento di peso

Slide della presentazione di Jane O’Halloran a CROI 2019.

Questa settimana a CROI sono state presentate anche ulteriori evidenze che l’assunzione di un regime farmacologico con inibitori dell’integrasi HIV è associata a un aumento di peso corporeo, e che chi inizia un trattamento con un inibitore dell’integrasi aumenta maggiormente di peso rispetto a chi assume farmaci di altre classi.

L’aumento di peso associato all’assunzione degli inibitori dell’integrasi è stato segnalato per la prima volta verso la fine del 2018 e da allora è stato studiato da altri team di ricercatori in un ventaglio più ampio di gruppi di pazienti.

La North American AIDS Cohort Collaboration ha rilevato che, in un campione di individui che iniziavano per la prima volta ad assumere la terapia antiretrovirale, il trattamento con inibitori dell’integrasi risultava associato a un aumento di peso maggiore rispetto ai regimi con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). L’analisi ha preso in considerazione 24.001 persone che hanno iniziato le terapie tra il 2007 e il 2015: dopo cinque anni in trattamento, chi assumeva inibitori dell’integrasi pesava 6 chili in più (valore mediano), contro i 4,3 chili di chi assumeva un NNRTI.

Anche due altri studi più piccoli hanno trovato un’associazione tra inibitori dell’integrasi e aumento di peso, mentre un terzo non ha riscontrato alcuna associazione.

L’aumento di peso è una diretta conseguenza dell’assunzione di antiretrovirali o piuttosto il risultato di un ambiente che incoraggia ad alimentarsi in modo poco sano e a fare una vita sedentaria? Moderando una discussione sull’argomento, Jane O’Halloran della Washington University di St Louis ha fatto presente che fino alla metà degli adulti che iniziano una terapia antiretrovirale negli Stati Uniti potrebbero essere già obesi. L’aumento di peso dopo l’inizio del trattamento potrebbe inoltre interessare individui la cui alimentazione e il cui stile di vita già li predispongono ad aumentare ulteriormente di peso.

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