Цена расплаты за сохранение низкого уровня вирусной нагрузки среди элитных контроллеров

Более частые случаи госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний и психических расстройств

Gus Cairns
Published: 07 January 2015

Приблизительно у одного из двухсот ВИЧ-инфицированных лиц сохраняется неопределимая вирусная нагрузка и высокий уровень CD4-лимфоцитов без необходимости в приеме антиретровирусной терапии (АРТ). Такие люди, часто называемые элитными контроллерами, уже давно стали объектом исследования иммунологических процессов, которые позволяют им контролировать репликацию ВИЧ. Также проводятся исследования в области возможного использования вмешательств (например, с применением лечебных вакцин), которые могли бы вызывать такой же эффект у других ВИЧ-инфицированных лиц, что позволило бы им прекратить АРТ.

Однако, по результатам недавно проведенного в США исследования было обнаружено, что состояние здоровья элитных контроллеров (ЭК) в некотором отношении является уязвимым по сравнению с другими ВИЧ-инфицированными лицами с уровнем CD4-лимфоцитов, превышающем 350 клеток/мм3, и даже некоторых представителей с определяемой вирусной нагрузкой.

В частности, результаты исследования показали, что за шестилетний период наблюдения ЭК проводили в стационаре в среднем в два раза больше койко-дней, чем лица, принимающие АРТ или лица с определяемой вирусной нагрузкой, не принимающие АРТ. После внесения поправки в отношении множества различных сопутствующих факторов результаты по-прежнему показали, что ЭК на 56% чаще подвергались госпитализации, чем лица с неопределяемой вирусной нагрузкой, принимающие АРТ. В то время как ЭК реже подвергались госпитализации по причине некоторых заболеваний, частота госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний и психических расстройств среди этой группы была на значительно более высоком уровне.

Это исследование, впервые изучившее клинический прогноз среди достаточно многочисленной группы элитных контроллеров, имеет двойное значение. Во-первых, возникает вопрос о том, следует ли элитным контроллерам начинать АРТ (или другой вид лечения) в ответ на присутствие у них специфического риска, угрожающего их здоровью. Во-вторых, как уже упоминалось выше, иммунитет элитных контроллеров рассматривается в качестве модели для достижения контроля над ВИЧ без помощи АРТ, хотя результаты данного исследования ставят под сомнение правомерность использования такой модели для достижения «функционального излечения» ВИЧ-инфекции - состояния, при котором пациент, оставаясь ВИЧ-инфицированным, может длительное время воздерживаться от приема АРТ.

Описание исследования

В рамках этого исследования были проанализированы причины госпитализации ВИЧ-инфицированных лиц на основе информации, полученной из обширной клинической базы данных Научно-исследовательской Сети по проблемам ВИЧ, включающей в себя одиннадцать ВИЧ-специализированных клиник на территории США, в девяти из которых проводилась регистрация причин госпитализации пациентов.

По определению элитными контроллерами признавались лица, у которых в течение года по крайней мере трижды был зарегистрирован неопределяемый уровень вирусной нагрузки (обычно ниже 50 копий/мл), удерживаемый на неопределяемом уровне без помощи АРТ.

Изначально, исследование выявило 188 элитных контроллеров среди 34354 пациентов (что составило 0,56%), хотя некоторые из них впоследствии были исключены из этой группы. Главным критерием для исключения из исследования послужило число CD4-лимфоцитов, которое у некоторых было на уровне ниже 350 клеток/мм3. Поскольку элитные контроллеры склонны к высокому уровню СD4, было бы неправильно сравнивать их состояние здоровья с состоянием здоровья ВИЧ-инфицированных лиц с низким уровнем CD4 и признаками СПИД-ассоциируемых заболеваний. 22 участника были исключены из группы элитных контроллеров, так как выяснилось, что они до исследования принимали короткий курс АРТ.   

В результате оставшиеся 149 элитных контроллеров (0,64%) сравнивались в когорте 23461 пациентов. Но так как ЭК реже посещали клинические центры для мониторинга состояния своего здоровья, на их долю пришлось только 0,3% зарегистрированных данных. Принимая в расчет лиц, не состоящих на медицинском учете, исследовали подсчитали, что в США на долю ЭК приходится по крайней мере 0,43% пациентов с ВИЧ.

Популяция ЭК отличается от популяции типичных пациентов с ВИЧ: половину группы элитных контроллеров составляли женщины в сравнении с общей популяцией ВИЧ-инфицированных лиц, в которой на долю женского пола приходилось только четверть пациентов. Для представителей женского пола характерна более низкая вирусная нагрузка, поэтому – не удивительно, что в группе ЭК оказалось больше женщин. Среди ЭК на долю представителей негроидной расы приходилось 58% представителей по сравнению с 41% в общей популяции ВИЧ-инфицированных. В группе ЭК средний уровень CD4-лимфоцитов составил 778 клеток/мм3 в сравнении с 500 клеток/мм3 в других группах пациентов.

Исследователи сравнили частоту и продолжительность госпитализации ЭК с 4709 пациентами, получающими АРТ и достигшими неопределяемой вирусной нагрузки; 7998 пациентами с вирусной нагрузкой от 50 до 1000 копий/мл, многие из которых также получали АРТ, и 10605 пациентов с вирусной нагрузкой, превышающей 1000 копий/мл, большинство из  которых не принимали АРТ.

Результаты

Частота госпитализации в группе лиц с неопределяемой вирусной нагрузкой, принимающих АРТ, составила 10,5 на 100 пациентов/год. В группе элитных контроллеров этот показатель составил 22,3 на 100 пациентов/год. Даже среди лиц с определяемой вирусной нагрузкой частота госпитализации была ниже, чем в группе ЭК: среди лиц с вирусной нагрузкой ниже 1000 копий/мл она составила 12,6 на 100 пациентов/год, а среди лиц с уровнем вирусной нагрузки, равной или превышающей 1000 копий/мл – 16,9 на 100 пациентов/год.

После внесения поправок по половой принадлежности, расе и некоторых других параметров (например, статус пациентов в отношении медицинского страхования), по результатам многовариантного анализа, было подсчитано, что ЭК проводили на 77% больше времени в стационаре, чем пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой, принимающие АРТ. Этот показатель значительно не отличался между группой элитных контроллеров и лицами с вирусной нагрузкой выше 1000 копий/мл, хотя риск госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний был по-прежнему выше среди ЭК по сравнению с пациентами с определяемой вирусной нагрузкой.

В отношении некоторых видов заболеваний элитные контроллеры находились в более благоприятном положении. Например, 24% случаев госпитализации в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов были связаны с инфекциями, не ассоциируемыми со СПИД (например, бактериальный сепсис), в то время как на долю этих инфекций приходилось только 2,7% случаев госпитализации среди ЭК. Учёные прокомментировали, что причины этого явления не известны, и что необходимо проводить дальнейшие исследования для определения иммунологических процессов, защищающих ЭК от такого вида инфекций. 

Однако, частота случаев госпитализации ЭК по причине сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) значительно превзошла этот показатель среди других групп пациентов – более чем в два раза. На долю случаев госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний приходилось 31% от общего числа случаев госпитализации в группе ЭК по сравнению с 13,5% среди других групп пациентов.

По результатам многовариантного анализа было подсчитано, что вероятность госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний среди ЭК была в 3,2 раза выше, чем среди лиц с неопределяемой вирусной нагрузкой, принимающих АРТ; в 2,9 раза выше, чем среди лиц с вирусной нагрузкой от 50 до 1000 копий/мл и в 2,7 раза выше, чем в группе пациентов с вирусной нагрузкой выше ​​1000 копий/мл.

Уже давно известно, что для элитных контроллеров характерна более высокая концентрация некоторых медиаторов воспаления в плазме крови и более выраженное уплотнение артериальных сосудов, что по крайней мере объясняет причину более частых случаев возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в этой группе пациентов.

Намного труднее объяснить результаты многовариантного анализа, которые показали почти четырехкратное увеличение случаев госпитализации ЭК по причине психических расстройств по сравнению с лицами с неопределяемой вирусной нагрузкой, принимающих АРТ.  

В комментариях к результатам исследования, Мейл Каррис и Ричард Хобрич из Калифорнийского университета в Сан-Диего высказали свое предположение, что воспалительные процессы, приводящие к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), также являются причиной воспалительных процессов в центральной нервной системе. Тот факт, что частота госпитализации по причине психический расстройств в группе лиц с вирусной нагрузкой более 1000 копий/мл в три раза превышала этот показатель среди лиц с неопределяемой вирусной нагрузкой на фоне АРТ, также поддерживает это предположение. Но это – только гипотеза. Мейл Каррис и Ричард Хобрич указали на то, что в исследовании не были учтены такие причины психических расстройств, как употребление наркотиков и психиатрический анамнез.

Также изначально было выявлено, что среди ЭК на долю респираторных заболеваний приходилось большее число случаев госпитализации по сравнению с общей популяцией – 22% против 4,8%. Однако, впоследствии исследователи обнаружили, что в ходе исследования один из пациентов в группе ЭК был госпитализирован 21 раз по причине обострения астмы и хронической обструктивной болезни легких. При исключении этого пациента из анализа – частота случаев госпитализации ЭК по причине респираторных заболеваний приравнивалась к уровню госпитализации других пациентов. Исключение этого пациента из анализа также привела к снижению первоначально установленного общего уровня госпитализации (77%) в группе ЭК до 56%, хотя этот показатель по-прежнему оставался на значительно высоком уровне. Снижение общего уровня госпитализации никак не отразилось на частоте госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний в группе ЭК.  

Недостатки исследования и их значение

Одним из основных сопутствующих факторов, которое следовало бы учесть в этом исследовании, было курение. Учитывая это, доктор Кроуэлл со своими коллегами провел ретроспективный анализ, в котором частота приверженности к курению сравнивалась между ЭК и пациентами, произвольно отобранными из других групп. В результате чего они выявили наличие анамнеза курения у 82% ЭК по сравнению с 68% пациентов с неопределимой вирусной нагрузкой, принимающих АРТ, хотя исследователи не посчитали выявленную разницу достаточно большой для того, чтобы объяснить трехкратное увеличение вероятности госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний среди ЭК, кроме этого в этой группе можно было бы ожидать большее число случаев ХОБЛ, если бы курение являлось значимым сопутствующим фактором.

Исследователи Каррис и Хобрич также обратили внимание на наличие других недостатков в этом исследовании. Например, в исследовании при оценке риска возникновения ССЗ не учитывались такие факторы, как уровень холестерина, ожирение и повышенное давление крови. Кроме этого, так как некоторые ЭК не испытывали никаких проблем в отношении состояния своего здоровья, они зачастую не имели основания для посещения ВИЧ-клиник, что возможно стало причиной участия в исследовании преимущественно ЭК с наличием фоновых заболеваний и предрасполагающих состояний.

Основываясь на вышеперечисленном, авторы статьи заключили, что среди ЭК, в целом, не было выявлено оснований для назначения АРТ, несмотря на то, что в основной статье Кроуэлл и коллеги высказываются в пользу назначения статинов и использования других профилактических мер для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

В отдельном комментарии к исследованию Лесли Кокерхэм и Хирою Хатано из Калифорнийского университета в Сан-Франциско предположили, что АРТ может оказать благоприятное воздействие на состояние здоровья ЭК за счет снижения уровня медиаторов воспаления и числа активированных CD8 лимфоцитов.

Несмотря на отсутствие единого специфического иммунологического индикатора, отличающего элитных контроллеров от других ВИЧ-инфицированных пациентов, доктор Кокерхэм и Хатано обрисовали общие характеристики «иммунологического профиля Элитных Контроллеров», среди которых: большее число и более выраженная активность ВИЧ-специфичных CD8-лимфоцитов, в целом более высокий уровень активации Т-лимфоцитов, наличие генов, которые обусловливают большую эффективность внутриклеточных механизмов противовирусной защит; и наконец, повышенная чувствительность естественных киллеров.  

Данные характеристики клеточного иммунитета составляют иммунологические процессы, на стимуляцию которых направлены некоторые профилактические и лечебные вакцины, действие которых, по существу, сводится к попытке придание иммунитету большинства лиц характеристик, свойственных для элитных контроллеров.

И все же исследователи Кокерхэм и Хатано аргументирует, что ЭК не являются наилучшей моделью для достижения «функционального излечения», учитывая тот факт, что «...естественные механизмы долгосрочного вирусологического контроля над инфекцией, по-видимому, чреваты иммунологическими и клиническими последствиями... и что полное исцеление должно подразумевать под собой состояние полного освобождения от вируса, а не состояние, при котором просто не требуется лечение...»

Используемые источники

Кроуэлл Т.А. (Crowell TА) и соавторы. Более частые случаи госпитализации «элитных контроллеров» в сравнении с лицами с терапевтически-контролируемой ВИЧ-инфекцией. Журнал инфекционных болезней, ранний онлайн выпуск. ЦИН (DOI): 10.1093/infdis/jiu809. 2014.

Каррис М.Й. (Karris MY) и Хобрич Р.Х. (Haubrich RH). Антиретровирусная терапия в группе элитных контроллеров: обоснована или преждевременна? Журнал инфекционных болезней, ранний онлайн выпуск. ЦИН (DOI): 10.1093/infdis/jiu812. 2014.

Кокерхэм Л.К. (Cockerham LR) и Хатано Х. (Hatano H). Являются ли элитные контроллеры верной моделью для достижения функционального излечения? Журнал "Направления микробиологии", ранний онлайн выпуск. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tim.2014.11.003. 2014.

Перевод: Станислав Казикин

Community Consensus Statement on Access to HIV Treatment and its Use for Prevention

Together, we can make it happen

We can end HIV soon if people have equal access to HIV drugs as treatment and as PrEP, and have free choice over whether to take them.

Launched today, the Community Consensus Statement is a basic set of principles aimed at making sure that happens.

The Community Consensus Statement is a joint initiative of AVAC, EATG, MSMGF, GNP+, HIV i-Base, the International HIV/AIDS Alliance, ITPC and NAM/aidsmap
close

This content was checked for accuracy at the time it was written. It may have been superseded by more recent developments. NAM recommends checking whether this is the most current information when making decisions that may affect your health.

NAM’s information is intended to support, rather than replace, consultation with a healthcare professional. Talk to your doctor or another member of your healthcare team for advice tailored to your situation.