La prodrogue du ténofovir GS-7340 montre un bon profil d’innocuité et de bons résultats dans une étude courte

GS-7340, une prodrogue du ténofovir qui atteint des concentrations plus élevées dans les cellules, a une efficacité supérieure et peut être plus appropriée pour l’inclusion dans les co-formulations, ont rapporté les chercheurs le 7 mars au cours de la 19ème conférence sur les Rétrovirus et les Infections Opportunistes à Seattle.  

Le ténofovir de Gilead Sciences fait parti des inhibiteurs nucléosidique/nucléotidiques de transcriptase inverse les plus puissants. Le fumarate de Ténofovir disoproxil, commercialisé sous le nom de Viread et également présent dans les  pilules combinées du Truvada, d’Atripla et d’Eviplera, est la molécule privilégiée dans les directives de traitement antirétroviral en Europe et aux Etats-Unis. GS-7340, une prodrogue du ténofovir qui est métabolisé dans l’organisme sous sa forme active, a été conçue pour mieux cibler les cellules et les tissues lymphoïdes.

Une étude précédente de monothérapie pendant 14 jours (GS-US-120-1101), présentée au cours de la conférence sur les rétrovirus de l’année dernière, avait montré que le GS-7340 à des doses de 50 et 150mg avait une bonne activité antivirale et un profil pharmacocinétique favorable. La dose de 50 mg avait produit une concentration plasmatique de ténofovir 88% plus faible, mais une concentration de ténofovir diphosphate intracellulaire quatre fois plus élevée par rapport à 300mg de fumarate de Ténofovir disoproxil.

Sur la base de ces résultats, Peter Ruane et ses collègues ont conduit un essai randomisé d’évaluation contrôlée des doses (GS-US-120-0104) qui a comparé trois doses de GS-7340: 8, 25 et 40mg prises une fois par jour pendant dix jours. Les patients du groupe de contrôle ont reçu du fumarate de Ténofovir disoproxil ouvertement (Contrôle actif) ou un placebo (Contrôle inactif).

L’analyse a pris en compte 38 patients séropositifs dont la charge virale était d’au moins 2000 copies/ml. Ils pouvaient être soit naïfs, soit expérimentés du point de vue traitement, mais ils n’avaient aucune résistance génotypique aux médicaments au point de départ. Presque tous étaient des hommes (97%), environ la moitié étaient caucasiens et ils avaient une moyenne d’âge d’environ 38ans. Le taux moyen de cellules CD4 était de 444 cellules/ mm³.

Au jour 11, toutes les doses de GS-7340 ont produit une chute moyenne pondérée dans le temps de ARN VIH (0.76, 0.94 et 1.08 log₁₀ copies, respectivement, dans les trois groupes), une chute plus élevée que celle observée avec le fumarate de Ténofovir disoproxil (0.48 log₁₀) ou le placebo (0.01 log₁₀).

Les chutes médianes de la charge virale ont été également plus élevées avec GS-7340 (1.08, 1.46 et 1.73 log₁₀, respectivement) qu’avec le fumarate de Ténofovir disoproxil (0.97 log₁₀) ou le placebo (0.07 log₁₀). Dans les deux comparaisons, les différences entre le fumarate de Ténofovir disoproxil et le placebo étaient statistiquement significatives pour les deux doses les plus élevées de GS-7340 doses.

La concentration plasmatique du ténofovir (ASC et C_max) était de 79% et 98% moins élevé avec le GS-7340 qu’avec le fumarate de Ténofovir disoproxil. Comme dans l’étude pilote, la concentration de ténofovir diphosphate était plus élevée avec GS-7340 qu’avec le fumarate de Ténofovir disoproxil – environ sept fois plus élevée avec la dose de 25mg et plus de 20 fois plus élevée avec la dose de 40mg.

GS-7340 a été en général bien toléré, sans arrêts prématurés du traitement, sans effets secondaires graves liés au médicament et sans anomalies de laboratoire cliniquement significatives. Aucune mutation de résistance au ténofovir n’a été détectée.

Les chercheurs ont dit que le GS-7340 aux doses de 25 et 40mg avait une « efficacité antivirale supérieure » par rapport au 300mg de fumarate de Ténofovir disoproxil, atteignant une concentration intracellulaire plus élevée [ténofovir diphosphate] avec moins d’exposition systémique [ténofovir] ".

"GS-7340 a le potentiel d’être plus efficace avec une meilleure marge d’innocuité, et d’être plus facile à co-élaborer, par rapport au fumarate de Ténofovir disoproxil," ils ont conclu, en notant qu’une dose adéquate de GS-7340 a un dixième de la masse de 300mg de fumarate de Ténofovir disoproxil.

Aucun signe de toxicité rénale n’a été rapporté dans cette étude, un problème avec le fumarate de Ténofovir disoproxil. Ruane a dit qu’il n’y avait aucune indication de toxicité osseuse sur les chiens, mais que les études sur les humains continuaient.

Sur la base de ces résultats,  Gilead a décidé de continuer avec la dose de 25mg, qui, d’après les chercheurs, offre une activité antivirale « pratiquement maximale ». Ruane a dit que cette dose a été choisie plutôt que la dose plus puissante de 40mg parce ce serait plus facile d’incorporer cette petite quantité dans les régimes d’un seul comprimé par jour.

A ce jour, Gilead a annoncé deux produits de ce type: une nouvelle version de la pilule Quad contenant le GS-7340, l’inhibiteur expérimental de l’intégrase elvitégravir, le nouveau  booster cobicistat et l’emtricitabine, ainsi que le comprimé à base d’inhibiteur de protéase contenant du GS-7340 plus darunavir (Prezista), cobicistat et emtricitabine. Des études de ces deux régimes d’un seul comprimé sont en cours.

Ruane P et al. GS-7340 25 mg and 40 mg demonstrate superior efficacy to tenofovir 300 mg in a 10-day monotherapy study of HIV-1+ patients. 19ème Conférence sur les Rétrovirus et les Infections Opportunistes, Seattle, abrégé 103, 2012. Cet abrégé est disponible sur le site officiel de la conférence.

Le webcast de la séance, State of the 'ART' and drug resistance, est disponible sur le site officiel de la conférence.

Traductions de Sylvie Beaumont