Risco de toxicidade hepatica severa com uso de nevirapina em grávidas com CD4 acima de 250

Michael Carter
Published: 21 June 2004

A terapêutica antiretroviral baseada no não nucleosídeo (NNRTI) nevirapina (Viramune) está associada a um aumento de toxicidade hepática em mulheres grávidas seropositivas com uma contagem de CD4 acima de 250 células/mm3, segndo um estudo publicado na 1ª edição de Julho do Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. O estudo pretendia comparar a segurança e eficácia de regimes HAART baseados quer no NNRTI nevirapina ou no inibidor da protease nelfinavir (Viracept) em mulheres seropositivas para o HIV, mas teve que ser suspenso precocemente porque uma um aumento não esperado da incidência de efeitos secundários no braço da nevirapina.

Se bem que os investigadores concluam que os regimes com Nevirapina estejam associados a um aumento da incidência de toxicidade hepática grave em mulheres com CD4 acima de 250 células/mm3 eles chamam à atenção de que os seus achados não sugerem que a nevirapina tenha um perigo semelhante quando se usa uma dose única na prevenção da transmissão mãe-filho do HIV.

Os achados dão um novo peso aos avisos da empresa que fabrica o nevirapina, a Boehringer Ingleheim, que avisa sobre um aumento do risco de toxicidade hepática em mulheres com CD4 acima de 250 células/mm3.

Umas totais de 38 mulheres seropositivas para o HIV, que nunca tinham tomado tratamento antiretroviral foram escolhidas pelo grupo de estudos US Pediatric AIDS Clinical Trials Group 1022. Toas as mulheres estavam entre as 10 e 30 semanas de gravidez e 17 receberam nevirapina e 21 nelfinavir. No estudo tomavam também os análogos nucleosídeos 3TC e AZT. Dado que se sabe que a nevirapina pode potencialmente tóxica para o fígado, as mulheres eram excluídas do estudo se tivessem alterações da função hepática basais ou se estivessem infectadas quer com hepatite B ou C.

A continuidade do estudo foi suspensa precocemente porque houve um aumento superior ao esperado da incidência de efeitos secundários hepáticos no braço da nevirapina e porque os produtores da nevirapina saíram com novas informações de prescrição recomendando precaução em mulheres com CD4 acima de 250.

O grupo de investigadores estudou protocolos não previstos de tratamento com os seus dados. Justamente três quartos das mulheres que entraram no estudo tinham CD4 acima de 250 e todas estavam assintomáticas em relação ao HIV.

A toxicidade levou uma das 21 mulheres (5%) que tomavam nelfinavir a suspender o tratamento e 5 das 17 que tomavam nevirapina (29%). A mulher que tomava nelfinavir que parou o tratamento tinha uma contagem de CD4 abaixo das 250 células/mm3, contudo, todas as mulheres que suspenderam a nevirapina devido à toxicidade tinham Cd4 acima de 250. A mulher que tomava nelfinavir teve os efeitos secundários após seis semanas de tratamento e as toxicidades graves da nevirapina apareceram entre as 2 e 26 semanas de tratamento.

Efeitos secundários graves da nevirapina

Uma mulher a tomar nevirapina desenvolveu síndrome de Stevens-Johnson, duas tiveram aumento das transaminases acompanhados por sintomas inespecíficos sugestivos de hepatite, uma outra teve aumento das transaminases sem sintomas e a quinta mulher teve insuficiência hepática e morreu.

A mulher que morreu tinha 33 anos, era afro-americana e entrou no estudo à 29ª semana de gravidez. Era negativa quer para hepatite B e C, tinha a transaminase (ALT) normal antes do estudo e a (AST) ligeiramente aumentadas. A sua contagem de CD4 era de 330 células/mm3. Às quatro semanas do estudo desenvolveu um rash facial transitório acompanhado por alterações da função hepática. Seis dias depois começou com febre e mal-estar geral e quer a ALT, quer a AST aumentaram. Toda a medicação antiretroviral foi suspensa, foi internada e fez cesariana. Três dias depois desenvolveu uma falência multi-orgânica e faleceu. Uma autópsia revelou que tenha uma falência hepática causada pelo tratamento com nevirapina.

”Observámos uma aumento não esperado de toxicidade associada à nevirapina durante a primeira fase deste estudo. Todos os efeitos secundários no grupo da nevirapina ocorreram entre mulheres com CD4 iniciais superiores a 250 células/mm3. A necrose hepática observada no fígado da doente que faleceu é consistente com toxicidade hepática induzida por fármacos” comentaram os investigadores.

Os investigadores notaram que quer o sexo quer o estado imunológico parecem estar associados a um aumento da incidência da toxicidade hepática em doentes que tomam nevirapina. No homem uma contagem de Cd4 acima de 400 células/mm3 está associada a um maior risco de problemas hepáticos em doentes que tomam nevirapina. Contudo, na mulher, o limite das 250 células e o sinal para um aumento dos problemas hepáticos. “Parece que há uma interacção entre o sexo e o estado imunológico como factor de risco para o rash associado à toxicidade hepática da nevirapina”, comentaram os investigadores. Contudo, “não se sabe que é o mecanismo exacto para a toxicidade associada à nevirapina e pensa-se que possa haver um mecanismo de hipersensibilidade mediada pelo sistema imune”.

Os investigadores enfatizaram que este estudo não pôs em causa a seguranças do uso de nevirapina na prevenção da transmissão do HIV de mãe para o filho. Este estudo não implica a afirmativa de que as mulheres que estejam a tomar nevirapina sem problemas abandonem o seu tratamento.

Bibliografia

Hitti J et al. Maternal toxicity with continuous nevirapine in pregnancy: results from PACTG 1022. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 36: 772-776, 2004