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Femmes enceintes avant plus de 250 CD4 : Risques de toxicités hépatiques sévères des traitements comprenant de la névirapine
Selon une étude publiée le 1er juillet dans le Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, les thérapies anti-VIH comprenant de la névirapine (Viramune) sont associées à une forte incidence de toxicités hépatiques sévères chez les femmes séropositives enceintes dont les CD4 sont supérieurs à 250/mm3. Cette étude comparait la tolérance et l’efficacité de multithérapies antirétrovirales comprenant soit de la névirapine, soit du nelfinavir (Viracept), chez des femmes séropositives enceintes, mais elle été interrompue en raison d’un taux d’effets secondaires sévères dans le bras névirapine, plus élevé que celui auquel on pouvait s’attendre. Les investigateurs soulignent que ces résultats ne suggèrent en aucun cas que la dose unique de névirapine utilisée dans la prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant comporte les mêmes risques.
Ces résultats viennent étayer les avertissements déjà publiés par Boehringer-Ingelheim, le fabricant de la névirapine, concernant une probabilité accrue de risques d’hépatotoxicité chez les femmes séropositives en général, prenant ce médicament en ayant des CD4 supérieurs à 250/mm3.
38 femmes séropositives enceintes qui n’avaient jamais pris de traitement anti-VIH ont été recrutées dans l’étude 1022 du PACTG (Pediatric AIDS Clinical Trials Group) aux USA, entre la 10ème et la 30ème semaine de grossesse. Elles ont été randomisées pour recevoir de la névirapine (pour 17 d’entre elles) ou du nelfinavir (pour 21 autres). Ces médicaments ont été donnés en association avec du 3TC et de l’AZT. Compte tenu des potentielles toxicités hépatiques causées par la névirapine, les femmes ne pouvaient participer à l’étude si elles avaient une fonction hépatique anormale au départ, ou si elles étaient co-infectées par l’hépatite B ou l’hépatite C.
Le recrutement de l’étude a été interrompu précocement en raison d’une incidence plus forte que prévue d’effets secondaires sévères au niveau du foie dans le bras névirapine, et parce que Boehringer-Ingelheim a publié de nouvelles informations sur le médicament, recommandant une attention particulière aux prescriptions à des femmes ayant des CD4 supérieurs à 250/mm3. Les investigateurs ont mené une analyse supplémentaire de leurs données en intention de traiter, dont il ressort que presque trois quarts des participantes avaient des CD4 supérieurs à 250/mm3 et qu’elles étaient toutes asymptomatiques pour le VIH.
L’une des 21 patientes (5 %) qui recevaient du nelfinavir et 5 des 17 patientes (29 %) qui recevaient de la névirapine ont dû interrompre leur traitement en raison de toxicités. Si celle qui prenait du nelfinavir avait des CD4 inférieurs à 250, toutes celles qui prenaient de la névirapine avaient des CD4 supérieurs à 250/mm3. La patiente qui prenait du nelfinavir a subi des effets secondaires après six semaines de traitement, tandis que les toxicités sévères dans le bras névirapine se sont manifestées entre la deuxième et la vingt-sixième semaine de traitement.
Effets secondaires sévères de la névirapine
Une participante qui prenait de la névirapine a présenté un syndrome de Stevens-Johnson. Deux autres ont présenté une élévation de leurs niveaux d’ALT, accompagnée de symptômes non-spécifiques d’hépatite. Une autre participante a eu une augmentation asymptomatique des ALT, et la cinquième participante est décédée suite à un dysfonctionnement du foie.
Cette dernière était une afro-américaine de 33 ans qui avait été recrutée au cours de sa 29ème semaine de grossesse. A son premier bilan, ses sérologies d’hépatites B et C étaient négatives et ses niveaux d’ALT normaux, tandis que ses niveaux d’AST étaient juste au-dessus de la normale. A l’inclusion dans l’étude, ses CD4 s’élevaient à 330/mm3. Après quatre semaines de participation à l’étude, elle a présenté un rash facial transitoire, accompagné de bilans hépatiques anormaux. Six jours plus tard, elle allait très mal, avec de la fièvre et des ALT/AST encore augmentés. Il a alors été décidé d’interrompre son traitement antirétroviral et de lui faire une césarienne. Trois jours plus tard, elle a présenté un dysfonctionnement de plusieurs organes et elle est décédée. Un examen post-mortem a révélé que cette femme avait un dysfonctionnement du foie provoqué par la névirapine.
« Nous avons observé une toxicité associée à la névirapine plus importante que celle que nous anticipions dans la première phase de cette étude randomisée. Tous les effets secondaires dans le groupe névirapine se sont produits chez des femmes qui avaient plus de 250 CD4/mm3 en entrant dans l’étude. La nécrose constatée sur une biopsie du foie provenant de la femme qui est morte correspond bien à une toxicité hépatique provoquée par un médicament », déclarent les investigateurs.
Les investigateurs font remarquer que le genre et le statut immunologique semblent être associés à l’incidence des toxicités hépatiques chez les personnes qui prennent de la névirapine. Chez les hommes, des CD4 supérieurs à 400 sont associés à un risque plus élevé de problèmes hépatiques, tandis que chez les femmes, des CD4 s’élevant à 250 sont l’élément déclencheur d’une plus forte incidence de problèmes hépatiques.
« Il semble qu’il y ait une interaction entre le genre et le statut immunologique en tant que facteurs de risque de toxicités hépatiques associées au rash dû à la névirapine, » déclarent les investigateurs. Ils ajoutent cependant que bien que « le mécanisme exact des toxicités hépatiques associées à la névirapine ne soit pas encore compris, l’hypothèse d’une hypersensibilité influencée par le statut immunitaire est envisagée. »
Les investigateurs s’empressent de souligner que cette étude n’a aucun rapport avec la tolérance de la névirapine en dose unique, administrée dans la prévention de la transmission mère-enfant. Ils ajoutent que leurs résultats ne signifient pas non plus que les femmes qui prennent une multithérapie antirétrovirale avec de la névirapine, sans être confrontées à ce type de problèmes, doivent interrompre ce traitement.
Références
Hitti J et al. Maternal toxicity with continuous nevirapine in pregnancy: results from PACTG 1022. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 36: 772-776, 2004.
Ces résultats viennent étayer les avertissements déjà publiés par Boehringer-Ingelheim, le fabricant de la névirapine, concernant une probabilité accrue de risques d’hépatotoxicité chez les femmes séropositives en général, prenant ce médicament en ayant des CD4 supérieurs à 250/mm3.
38 femmes séropositives enceintes qui n’avaient jamais pris de traitement anti-VIH ont été recrutées dans l’étude 1022 du PACTG (Pediatric AIDS Clinical Trials Group) aux USA, entre la 10ème et la 30ème semaine de grossesse. Elles ont été randomisées pour recevoir de la névirapine (pour 17 d’entre elles) ou du nelfinavir (pour 21 autres). Ces médicaments ont été donnés en association avec du 3TC et de l’AZT. Compte tenu des potentielles toxicités hépatiques causées par la névirapine, les femmes ne pouvaient participer à l’étude si elles avaient une fonction hépatique anormale au départ, ou si elles étaient co-infectées par l’hépatite B ou l’hépatite C.
Le recrutement de l’étude a été interrompu précocement en raison d’une incidence plus forte que prévue d’effets secondaires sévères au niveau du foie dans le bras névirapine, et parce que Boehringer-Ingelheim a publié de nouvelles informations sur le médicament, recommandant une attention particulière aux prescriptions à des femmes ayant des CD4 supérieurs à 250/mm3. Les investigateurs ont mené une analyse supplémentaire de leurs données en intention de traiter, dont il ressort que presque trois quarts des participantes avaient des CD4 supérieurs à 250/mm3 et qu’elles étaient toutes asymptomatiques pour le VIH.
L’une des 21 patientes (5 %) qui recevaient du nelfinavir et 5 des 17 patientes (29 %) qui recevaient de la névirapine ont dû interrompre leur traitement en raison de toxicités. Si celle qui prenait du nelfinavir avait des CD4 inférieurs à 250, toutes celles qui prenaient de la névirapine avaient des CD4 supérieurs à 250/mm3. La patiente qui prenait du nelfinavir a subi des effets secondaires après six semaines de traitement, tandis que les toxicités sévères dans le bras névirapine se sont manifestées entre la deuxième et la vingt-sixième semaine de traitement.
Effets secondaires sévères de la névirapine
Une participante qui prenait de la névirapine a présenté un syndrome de Stevens-Johnson. Deux autres ont présenté une élévation de leurs niveaux d’ALT, accompagnée de symptômes non-spécifiques d’hépatite. Une autre participante a eu une augmentation asymptomatique des ALT, et la cinquième participante est décédée suite à un dysfonctionnement du foie.
Cette dernière était une afro-américaine de 33 ans qui avait été recrutée au cours de sa 29ème semaine de grossesse. A son premier bilan, ses sérologies d’hépatites B et C étaient négatives et ses niveaux d’ALT normaux, tandis que ses niveaux d’AST étaient juste au-dessus de la normale. A l’inclusion dans l’étude, ses CD4 s’élevaient à 330/mm3. Après quatre semaines de participation à l’étude, elle a présenté un rash facial transitoire, accompagné de bilans hépatiques anormaux. Six jours plus tard, elle allait très mal, avec de la fièvre et des ALT/AST encore augmentés. Il a alors été décidé d’interrompre son traitement antirétroviral et de lui faire une césarienne. Trois jours plus tard, elle a présenté un dysfonctionnement de plusieurs organes et elle est décédée. Un examen post-mortem a révélé que cette femme avait un dysfonctionnement du foie provoqué par la névirapine.
« Nous avons observé une toxicité associée à la névirapine plus importante que celle que nous anticipions dans la première phase de cette étude randomisée. Tous les effets secondaires dans le groupe névirapine se sont produits chez des femmes qui avaient plus de 250 CD4/mm3 en entrant dans l’étude. La nécrose constatée sur une biopsie du foie provenant de la femme qui est morte correspond bien à une toxicité hépatique provoquée par un médicament », déclarent les investigateurs.
Les investigateurs font remarquer que le genre et le statut immunologique semblent être associés à l’incidence des toxicités hépatiques chez les personnes qui prennent de la névirapine. Chez les hommes, des CD4 supérieurs à 400 sont associés à un risque plus élevé de problèmes hépatiques, tandis que chez les femmes, des CD4 s’élevant à 250 sont l’élément déclencheur d’une plus forte incidence de problèmes hépatiques.
« Il semble qu’il y ait une interaction entre le genre et le statut immunologique en tant que facteurs de risque de toxicités hépatiques associées au rash dû à la névirapine, » déclarent les investigateurs. Ils ajoutent cependant que bien que « le mécanisme exact des toxicités hépatiques associées à la névirapine ne soit pas encore compris, l’hypothèse d’une hypersensibilité influencée par le statut immunitaire est envisagée. »
Les investigateurs s’empressent de souligner que cette étude n’a aucun rapport avec la tolérance de la névirapine en dose unique, administrée dans la prévention de la transmission mère-enfant. Ils ajoutent que leurs résultats ne signifient pas non plus que les femmes qui prennent une multithérapie antirétrovirale avec de la névirapine, sans être confrontées à ce type de problèmes, doivent interrompre ce traitement.
Références
Hitti J et al. Maternal toxicity with continuous nevirapine in pregnancy: results from PACTG 1022. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 36: 772-776, 2004.