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L’International AIDS Vaccine Initiative abandonne un candidat vaccin majeur
L’International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) a annoncé qu’elle ne prévoyait plus de mener d’autres études avec son candidat vaccin phare. Cette décision fait suite à la présentation de résultats décevants à la conférence sur les vaccins anti-VIH qui s’est tenue à Lausanne cette semaine.
Dans un communiqué publié le 30 août, IAVI déclare : « Les résultats sont en-deça des espérances et montrent que le caractère prometteur des études pré-cliniques sur l’ADN.HIVA et le MVA.HIVA ne se confirme pas chez l’homme. »
« Au cours des six à neuf prochains mois, IAVI va compléter un certain nombre de petites études cliniques qui ont déjà commencé avec ADN.HIVA et MVA.HIVA, afin de continuer son effort de documentation sur ces produits. À moins de nouvelles données très différentes sur les réponses immunitaires, IAVI ne poursuivra pas le développement de ces candidats vaccins et se recentrera sur ses autres projets de recherche. »
À la conférence de Lausanne, d’autres présentations de résultats décevants sur les poxvirux recombinants ont eu lieu, qui n’empêcheront pas la poursuite des études cliniques sur plusieurs vaccins anti-VIH ayant pour vecteurs ces poxvirus. Certaines des difficultés pourraient résulter des composants du VIH lui-même, et non des vecteurs qui, par ailleurs, pourraient être améliorés.
Le vaccin choisi par IAVI comme projet phare, a donné des résultats décevants dans des études cliniques menées au Royaume-Uni (Oxford et Londres), ainsi qu’au Kenya et en Ouganda.
Dans une étude complexe, randomisée et en double-aveugle, 119 volontaires ont reçu un placebo et/ou l’une des deux doses d’ADN, puis un MVA recombinant ou un placebo. MVA est l’abréviation de « Modified Vaccinia Ankara », un vaccin de la variole pouvant être cultivé dans des cellules embryonnaires de poulet. L’ADN et le MVA utilisés portaient tous les deux des séquences des gènes « VIH-A », correspondant à une protéine centrale du VIH (Gag), et d’autres fragments minuscules de protéines virales, afin que les réponses immunitaires induites par eux aient la capacité de tuer les cellules infectés par le VIH.
Les réponses immunitaires ont été mesurées tout d’abord avec un test ELISPOT. Ce test détecte la libération d’une substance (dans ce cas, l’interféron gamma) quand des lymphocytes-T provenant d’un échantillon de sang sont ajoutés à un réservoir de fragments de protéines (des peptides) correspondant à des éléments du vaccin ou d’un autre antigène. Une réponse positive à n’importe laquelle de ces peptides est comptabilisée, bien que dans la vie réelle, la protection immunitaire dépende probablement de plusieurs types de réponses à des peptides. Si ce test est controversé quant à sa capacité à mesurer les cellules-T fonctionnelles et utiles, d’une manière générale, il peut être reproduit. Il donne aussi des résultats intéressants sur les modèles animaux.
L’issue décevante de ces études est que aucun des groupes ne montre des taux de réponses supérieurs à 20 % (parfois, ils sont restés aussi bas que 10 %), ces taux n’étant pas meilleurs que ceux observés dans les études sur les vaccins ayant pour vecteurs les virus canarypox, et étant insuffisants, selon IAVI, pour justifier la poursuite du développement des produits dans des essais plus importants.
Chez la souris et le singe, une simple bande d’ADN injectée comme vaccin, en association avec des virus tels que MVA, peut déclencher des réponses immunitaires, et donne de bien meilleurs résultats que lorsque l’un des deux est utilisé seul. Cependant, dans cette étude, aucune preuve que l’une des deux doses utilisées - 0.5 mg ou 2 mg – a eu un quelconque effet déclencheur n’apparaît.
Certains scientifiques avancent que pour obtenir la même efficacité que chez le singe, les doses à utiliser chez l’homme doivent être considérablement plus élevées. Par exemple, le Dr Stephen Kent, en rapportant ses travaux sur le système d’ADN fowlpox primer boost, a déclaré que pour obtenir les effets de la dose minimum efficace chez le singe, il serait nécessaire de donner 6 mg d’ADN aux volontaires des essais chez l’homme. Cette dose de 6 mg se rapproche de la dose maximale, en une seule injection, tolérée par l’homme, et soulève aussi les questions de coût et de fabrication du produit. Le Pr Mc Michael a exprimé ses réserves quant à l’administration de doses d’ADN considérablement plus élevées que 2 mg, mais a également ajouté qu’il ne serait pas faisable d’administrer la dose de MVA à des niveaux plus élevés que ceux qu’il a obtenus jusqu’ici.
L’une des raisons pour lesquelles les vaccins à base d’adénovirus semblent donner de meilleurs résultats que le MVA pourrait simplement résider dans le fait qu’il est possible de produire et d’administrer de plus fortes doses d’adénovirus.
Un autre coup a été porté aux poxvirus à la conférence de Lausanne par des chercheurs de la firme Merck qui avaient espéré pouvoir utiliser un vaccin de type canarypox de la série ALVAC d’Aventis Pasteur pour amplifier leur produit à base d’adénovirus. Alors que chez le singe un effet synergique semblait s’être manifesté, il ne s’est pas reproduit chez l’homme. Quand un produit de la série ALVAC a été administré comme booster à des volontaires qui avaient d’abord reçu le vaccin de Merck, les résultats ont été identiques à ceux obtenus avec une deuxième dose du vaccin de Merck.
Il y a aussi ce cas rapporté d’un volontaire qui avait une réponse immunitaire cellulaire très nette à un produit vCP205 d’ALVAC, dont il avait reçu quatre injections dans l’essai vaccinal auquel il participait. Deux ans après sa dernière injection, il s’est présenté dans des services de soins avec une primo-infection à VIH, et a décidé de prendre un traitement antirétroviral. Le traitement a été interrompu en raison d’une faible adhésion du patient, dont les réponses immunitaires ont alors été évaluées en détail.
Tout d’abord, l’infection a provoqué un rappel des réponses induites par le vaccin, mais celles-ci ont été incapables de contrôler le virus. Ensuite, un examen minutieux des réponses immunitaires du patient a montré qu’elles étaient très similaires à celles de deux autres personnes qui avaient les mêmes facteurs génétiques que lui (types de MHC similaires) et qui ont présenté une évolution de la maladie.
Références
Betts M et al. Lack of protection from HIV-1 infection by Gag-specific CD4+ and CD8+ T-cell responses induced by a recombinant HIV canarypox vaccine vector (vCP205). AIDS Vaccine 04, Lausanne, abstract 86, 2004.
Guimaraes-Walker A et al. Priming with a candidate HIV-1 clade A DNA vaccine followed by booster with HIV-1 clade A MVA vaccine in volunteers at low risk of HIV infection. AIDS Vaccine 04, Lausanne, abstract 55, 2004.
Jacko W et al. Safety and immunogenicity of DNA and MVA HIVA vaccines in phase I HIV-1 vaccine trials in Nairobi, Kenya. AIDS Vaccine 04, Lausanne, abstract 56, 2004.
Kent SJ et al. Expanded immunogenicity and efficacy of single DNA and fowlpoxvirus prime/boost vaccines each expressing up to 5 shared genes of HIV-1 subtype A/E or SHIV in macaques. AIDS Vaccine 04, Lausanne, abstract 61, 2004.
McMichael A. AIDS Vaccine 04, Lausanne, Abstract 72.
Dans un communiqué publié le 30 août, IAVI déclare : « Les résultats sont en-deça des espérances et montrent que le caractère prometteur des études pré-cliniques sur l’ADN.HIVA et le MVA.HIVA ne se confirme pas chez l’homme. »
« Au cours des six à neuf prochains mois, IAVI va compléter un certain nombre de petites études cliniques qui ont déjà commencé avec ADN.HIVA et MVA.HIVA, afin de continuer son effort de documentation sur ces produits. À moins de nouvelles données très différentes sur les réponses immunitaires, IAVI ne poursuivra pas le développement de ces candidats vaccins et se recentrera sur ses autres projets de recherche. »
À la conférence de Lausanne, d’autres présentations de résultats décevants sur les poxvirux recombinants ont eu lieu, qui n’empêcheront pas la poursuite des études cliniques sur plusieurs vaccins anti-VIH ayant pour vecteurs ces poxvirus. Certaines des difficultés pourraient résulter des composants du VIH lui-même, et non des vecteurs qui, par ailleurs, pourraient être améliorés.
Le vaccin choisi par IAVI comme projet phare, a donné des résultats décevants dans des études cliniques menées au Royaume-Uni (Oxford et Londres), ainsi qu’au Kenya et en Ouganda.
Dans une étude complexe, randomisée et en double-aveugle, 119 volontaires ont reçu un placebo et/ou l’une des deux doses d’ADN, puis un MVA recombinant ou un placebo. MVA est l’abréviation de « Modified Vaccinia Ankara », un vaccin de la variole pouvant être cultivé dans des cellules embryonnaires de poulet. L’ADN et le MVA utilisés portaient tous les deux des séquences des gènes « VIH-A », correspondant à une protéine centrale du VIH (Gag), et d’autres fragments minuscules de protéines virales, afin que les réponses immunitaires induites par eux aient la capacité de tuer les cellules infectés par le VIH.
Les réponses immunitaires ont été mesurées tout d’abord avec un test ELISPOT. Ce test détecte la libération d’une substance (dans ce cas, l’interféron gamma) quand des lymphocytes-T provenant d’un échantillon de sang sont ajoutés à un réservoir de fragments de protéines (des peptides) correspondant à des éléments du vaccin ou d’un autre antigène. Une réponse positive à n’importe laquelle de ces peptides est comptabilisée, bien que dans la vie réelle, la protection immunitaire dépende probablement de plusieurs types de réponses à des peptides. Si ce test est controversé quant à sa capacité à mesurer les cellules-T fonctionnelles et utiles, d’une manière générale, il peut être reproduit. Il donne aussi des résultats intéressants sur les modèles animaux.
L’issue décevante de ces études est que aucun des groupes ne montre des taux de réponses supérieurs à 20 % (parfois, ils sont restés aussi bas que 10 %), ces taux n’étant pas meilleurs que ceux observés dans les études sur les vaccins ayant pour vecteurs les virus canarypox, et étant insuffisants, selon IAVI, pour justifier la poursuite du développement des produits dans des essais plus importants.
Chez la souris et le singe, une simple bande d’ADN injectée comme vaccin, en association avec des virus tels que MVA, peut déclencher des réponses immunitaires, et donne de bien meilleurs résultats que lorsque l’un des deux est utilisé seul. Cependant, dans cette étude, aucune preuve que l’une des deux doses utilisées - 0.5 mg ou 2 mg – a eu un quelconque effet déclencheur n’apparaît.
Certains scientifiques avancent que pour obtenir la même efficacité que chez le singe, les doses à utiliser chez l’homme doivent être considérablement plus élevées. Par exemple, le Dr Stephen Kent, en rapportant ses travaux sur le système d’ADN fowlpox primer boost, a déclaré que pour obtenir les effets de la dose minimum efficace chez le singe, il serait nécessaire de donner 6 mg d’ADN aux volontaires des essais chez l’homme. Cette dose de 6 mg se rapproche de la dose maximale, en une seule injection, tolérée par l’homme, et soulève aussi les questions de coût et de fabrication du produit. Le Pr Mc Michael a exprimé ses réserves quant à l’administration de doses d’ADN considérablement plus élevées que 2 mg, mais a également ajouté qu’il ne serait pas faisable d’administrer la dose de MVA à des niveaux plus élevés que ceux qu’il a obtenus jusqu’ici.
L’une des raisons pour lesquelles les vaccins à base d’adénovirus semblent donner de meilleurs résultats que le MVA pourrait simplement résider dans le fait qu’il est possible de produire et d’administrer de plus fortes doses d’adénovirus.
Un autre coup a été porté aux poxvirus à la conférence de Lausanne par des chercheurs de la firme Merck qui avaient espéré pouvoir utiliser un vaccin de type canarypox de la série ALVAC d’Aventis Pasteur pour amplifier leur produit à base d’adénovirus. Alors que chez le singe un effet synergique semblait s’être manifesté, il ne s’est pas reproduit chez l’homme. Quand un produit de la série ALVAC a été administré comme booster à des volontaires qui avaient d’abord reçu le vaccin de Merck, les résultats ont été identiques à ceux obtenus avec une deuxième dose du vaccin de Merck.
Il y a aussi ce cas rapporté d’un volontaire qui avait une réponse immunitaire cellulaire très nette à un produit vCP205 d’ALVAC, dont il avait reçu quatre injections dans l’essai vaccinal auquel il participait. Deux ans après sa dernière injection, il s’est présenté dans des services de soins avec une primo-infection à VIH, et a décidé de prendre un traitement antirétroviral. Le traitement a été interrompu en raison d’une faible adhésion du patient, dont les réponses immunitaires ont alors été évaluées en détail.
Tout d’abord, l’infection a provoqué un rappel des réponses induites par le vaccin, mais celles-ci ont été incapables de contrôler le virus. Ensuite, un examen minutieux des réponses immunitaires du patient a montré qu’elles étaient très similaires à celles de deux autres personnes qui avaient les mêmes facteurs génétiques que lui (types de MHC similaires) et qui ont présenté une évolution de la maladie.
Références
Betts M et al. Lack of protection from HIV-1 infection by Gag-specific CD4+ and CD8+ T-cell responses induced by a recombinant HIV canarypox vaccine vector (vCP205). AIDS Vaccine 04, Lausanne, abstract 86, 2004.
Guimaraes-Walker A et al. Priming with a candidate HIV-1 clade A DNA vaccine followed by booster with HIV-1 clade A MVA vaccine in volunteers at low risk of HIV infection. AIDS Vaccine 04, Lausanne, abstract 55, 2004.
Jacko W et al. Safety and immunogenicity of DNA and MVA HIVA vaccines in phase I HIV-1 vaccine trials in Nairobi, Kenya. AIDS Vaccine 04, Lausanne, abstract 56, 2004.
Kent SJ et al. Expanded immunogenicity and efficacy of single DNA and fowlpoxvirus prime/boost vaccines each expressing up to 5 shared genes of HIV-1 subtype A/E or SHIV in macaques. AIDS Vaccine 04, Lausanne, abstract 61, 2004.
McMichael A.