Toxicidade renal com tenofovir mais provável em doentes que tomam medicamentos para a hipertensão e inibidores da protease

A ocorrência de toxicidade renal em doentes que medicados com tenofovir é mais provável se estes estão a tomar simultaneamente medicamentos para controlar a hipertensão que são potencialmente tóxicos para os rins. Também os doentes a tomar inibidores da protease têm maior probabilidade de apresentarem toxicidade renal, de acordo com os dados apresentados ontem na XVII Conferência Internacional de SIDA.

O tenofovir (Viriad®) é um anti-retroviral muitíssimo usado e um dos componentes preferidos em tratamentos de primeira linha. A sua segurança está, regra geral, bem documentada.

Sabe-se, no entanto, que pode causar em casos relativamente raros, toxicidade grave, incluindo falência renal aguda e síndroma de Fanconi, em alguns doentes. Estudos prévios investigaram alguns riscos para o desenvolvimento da toxicidade, incluindo hipertensão, diabetes e o uso de ritonavir.

Durante uma sessão oral quarta-feira de manhã, a Dra. Chelsea Castellano do Duke Univesity Medical Center apresentou os resultados de um estudo de controlo de casos, financiado pelo NIH e cuidadosamente desenhado. O estudo, cujo objectivo era calcular a frequência de toxicidade renal em doentes com VIH a tomar tenofovir e determinar os factores que prevêem a sua ocorrência. Não houve apoio da indústria farmacêutica.

A nefrotoxicidade (toxicidade renal) era caracterizada como uma descida do valor da filtração glomerular (GFR em Inglês) superior a 50% (tal como nos critérios “RIFLE”, a definição standard aceite) ou como uma diminuição em valor absoluto da clearence da creatinina (CrCl em Inglês) ≥ 25ml/minuto. Este critério adicional foi acrescentado, segundo a Dra. Castellano, para captar o declínio na função renal em pessoas com uma boa clearence da creatinina, no inicio do tratamento. Quando lhe perguntaram sobre este assunto, acrescentou que a maioria dos casos identificados de toxicidade – 29 em 35 – entrava dentro dos critérios de definição standard. Os outros 6 foram identificados apenas com base na diminuição de CrCl ≥ 25ml/minuto.

Este grupo estudado nesta investigação provém de 1574 doentes seguidos na clínica de VIH da North Carolina’s Duke Univesity Medical Center entre Outubro de 2001 (ano de aprovação pela FDA do tenofovir) até Agosto de 2007.

A partir deste grupo, dos registos médicos foram escolhidos todos os doentes que tinham tomado tenofovir por um período de pelo menos 3 meses e cujo nível sérico da creatinina tinha sido registado um ano antes do inicio do tenofovir. Esta escolha forneceu uma amostra de 744 doentes para o estudo. Dos restantes 830 doentes da clínica, 191 (estavam num regime terapêutico com tenofovir há um ano ou mais) foram seleccionados de modo randomizado como amostra controle para comparação.

Destes 744 doentes foram identificados 56 casos de nefrotoxicidade associada ao uso de tenofovir. Estes foram comparados com 74 doentes de controle seleccionados de forma randomizada entre os doentes que tomavam tenofovir e não tinham mudanças significativas no nível sérico da creatinina. Demograficamente os dois grupos eram semelhantes à população geral da clínica, isto é, eram: 71% homens, 55% afro-americanos, 37% caucasianos, 37% com seguro de saúde privado e 35% beneficiários do Medicaid ou Medicare. A duração da infecção pelo VIH não foi apresentada mas “não era diferente entre os grupos.” 20% dos participantes no grupo de controle tinham um historial clínico de infecções oportunistas (IO) (uma incidência ligeiramente menor que a da população geral da clínica).

Um largo leque de informações sobre co-morbilidades incluindo hipertensão, hiperlipidémia, diabetes, o uso de nicotina, hepatite B ou C e uso concomitante de medicamentos potencialmente tóxicos para os rins, incluindo medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs), foscarnet, anfotericina, inibidores ECA, e outros.

No conjunto, a toxicidade renal ocorreu com uma frequência de quase duas vezes mais nos doentes a tomar tenofovir versus o grupo de controle: 35/744 (4,7%) versus 8/191 (4,2%), o que tem significado estatístico limite (p=0,052).

Nota: os autores do estudo declararam originalmente que a toxicidade renal acontecia quase duas vezes mais nos doentes a fazerem tenofovir do que no grupo de controlo: 35/744 (7,5%) versus 8/191 (4,2%), com um significado estatístico borderline (p=0,052), mas mais tarde enviaram uma correcção.

Dos 35 casos de nefrotoxicidade, 20 (57%) descontinuaram o tenofovir e destes, 16 (80%) mostraram melhorias significativas após a interrupção. Dos 15 que continuaram a tomar tenofovir, 10 (67%) continuaram a ter valores de função renal anormais. Os seguintes factores predizem significativamente o desenvolvimento de nefrotoxicidade:

**Medicamentos nefrotóxicos em simultâneo (Odds ratio [OR] 6,36; intervalo de confiança de 95% [IC], entre 2,21 e 18,4; p

**Hipertensão (OR 4,79; 95% IC entre 2,0 e 22,45; p <0,001)

**Dor crónica (um marcador para o uso potencial de AINEs) (OR 4,58; 95% IC, entre 1,59 e 13,21; p = 0,003)

**Uso simultâneo de inibidores da protease (OR 3,79; 95% IC, entre 1,47 e 9,75, p = 0,004)

**Uso anterior de inibidores da protease (OR 2,80; 95% IC, entre 1,18 e 6,63; p = 0,02)

**Historial clínico de infecções oportunistas (OR 2,40; 95% IC, entre 1,03 e 5,60; p = 0,04)

Estar sob Medicaid ou Medicare (em relação aos beneficiários de seguros de saúde privados) também se mostrou um factor de risco para nefrotoxicidade (p <0,001).

O risco de nefrotoxicidade diminui quase para um terço quando o tenofovir foi usado em conjunto com um inibidor da transcriptase reversa não-nucleósido – ITRNN- (OR 0,36; 95% IC, entre 0,16 e 0,83; p = 0,01).

A nefrotoxicidade foi observada entre todos os doentes (25/25) que tinham, concomitantemente, hipertensão e o uso de medicamentos nefrotóxicos. Apenas um doente em 39 (3%) apresentou nefrotoxicidade na ausência destes dois factores.

A Dra. Castellano concluiu que a nefrotoxicidade era mais comum entre os doentes das clínicas para VIH que tomavam tenofovir, mas que “os factores clínicos de risco para nefrotoxicidade grave associada ao uso de tenofovir, estão identificados.” A maioria dos casos de toxicidade aconteceu em doentes com hipertensão que necessitavam de outros medicamentos nefrotóxicos, em especial se juntasse o uso simultâneo de inibidores da protease. A toxicidade foi, regra geral, reversível com a descontinuação do tenofovir e persistiu quando se manteve este medicamento. Combinações anti-retrovirais que incluam tenofovir com ITRNN raramente estão associadas a toxicidade renal.