O inibidor da maturação bevirimate é bem tolerado e eficaz nas pessoas em que foi possível prever uma boa resposta

O inibidor da maturação bevirimat foi bem tolerado num estudo realizado em 32 pessoas, apresentado esta semana na 49^a ICAAC (Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy), em S. Francisco, nos EUA. Se a actividade anti-viral demonstrada não foi, em termos globais, particularmente impressionante, a realização de um teste de genotipagem pôde, por seu lado, prever os doentes que têm probabilidade de responder bem ao medicamento.

Os inibidores da maturação actuam numa fase mais tardia do ciclo de vida do VIH, interferindo com a montagem final das novas partículas virais. O candidato mais avançado desta classe, o bevirimate dimeglumina, não tem tido, contudo, um percurso muito linear ao longo de todo o seu processo de desenvolvimento.

A substância, originalmente denominada PA-457, foi descoberta pela Panacos Pharmaceuticals. Se, por um lado, demonstrou uma actividade anti-viral promissora nos estudos iniciais, a formulação em comprimidos mostrou ter pouca biodisponibilidade, conduzindo a concentrações mais baixas que o esperado no sangue.

Entretanto, a substância viria a demonstrar resultados mais favoráveis no Estudo 203 (um ensaio Fase II apresentado na edição do ano passado da ICAAC), depois de os investigadores terem melhorado a formulação e determinado que um teste de genotipagem poderia prever os prováveis respondedores. Em Janeiro de 2009, a Myriad Pharmaceuticals adquiriu todos os direitos sobre o fármaco, atribuindo-lhe a nova designação de MPC-4326.

Na ICAAC deste ano, Mark Bloch e colegas apresentaram os achados do Estudo 204, um outro ensaio de Fase II. A maioria dos 32 participantes no ensaio encontrava-se a começar tratamento ARV pela primeira vez, embora o estudo também incluísse algumas pessoas com experiência anterior de tratamentos que eram resistentes a um ou mais dos fármacos aprovados e que tinham estado, durante pelo menos oito semanas, sob terapêutica estável.

Todos os participantes eram homens, 97% brancos e a idade média era de 40 anos. No início do estudo, a contagem média de CD4s era de cerca de 400 células/mm³ e a carga viral média de cerca de 63 000 cópias/ml. Devido a preocupações de segurança identificadas em estudos realizados em animais usando doses muito mais elevadas, as pessoas com história de convulsões ou acidentes vasculares cerebrais foram excluídas.

Os participantes receberam bevirimate em monoterapia, em doses de 200 ou 300 mg/dia (usando comprimidos de 50 mg), tomadas com comida, durante 14 dias.

No final do período, a carga viral desceu, globalmente, uma média de 0.54 log₁₀ cópias/ml no braço que tomou 200 mg e 0.70 log₁₀ cópias/ml no que tomou 300 mg. É de notar, contudo, que as respostas variaram muito de indivíduo para indivíduo.

Utilizando os dados recolhidos de 100 participantes em dois estudos de Fase II anteriores, os investigadores do estudo agora em apreço desenvolveram um algoritmo preditivo, baseado em cinco polimorfismos chave ou variações específicas do gene Gag do VIH. Este algoritmo identificou os respondedores com 80% de precisão e os não-respondedores com 89% de rigor.

Quando os participantes foram classificados de acordo com o algoritmo, verificou-se que os participantes previstos como sendo respondedores experimentaram uma descida média da carga viral na ordem dos 1.15 log₁₀ cópias/ml, em comparação com apenas 0.17 log₁₀ cópias/ml no caso dos participantes previstos como não-respondedores.

Em termos gerais, os decréscimos observados na carga viral não diferiram muito entre os dois braços, o dos 200 mg e o dos 300 mg. Contudo, entre os participantes que se previu serem, com base no teste de genotipagem, bons respondedores, o declínio da carga viral foi maior no braço dos 300 mg.

O bevirimate foi, genericamente, bem tolerado. Se a maioria dos participantes referiu, pelo menos, um efeito adverso, este era habitualmente de intensidade leve a moderada. Os efeitos adversos mais frequentes foram as dores de cabeça e os sintomas gastro-intestinais (incluindo um caso de obstipação de grau 3). Em termos laboratoriais, também não se registaram anomalias graves.

Os investigadores concluíram que a formulação em comprimidos de 50 mg era “segura e bem tolerada”, bem como que as concentrações mínimas atingidas se mantiveram acima do nível alvo pretendido, tanto usando as doses de 200 mg duas vezes ao dia como as de 300. Os investigadores também desenvolveram uma formulação de 100 mg da substância. De acordo com o referido num poster na Conferência, a nova formulação apresentou perfis farmacocinético e de segurança favoráveis, ao longo de 15 dias de administração. Uma vez mais, os efeitos secundários mais comuns foram os gastro-intestinais e as dores de cabeça.

A companhia farmacêutica Myriad planeia dar início a um estudo fase IIb do bevirimate no futuro próximo, utilizando a formulação de 100 mg.

Bloch M et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of MPC-4326 (bevirimat dimeglumine) 200mg BID and 300mg BID monotherapy administered for 14 days in subjects with HIV-1 infection. 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, abstract H-1230, 2009.

Lalezari J et al. Pharmacokinetics and safety of a novel 100 mg tablet formulation of MPC-4326 in subjects with HIV-1 infection. 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, abstract A1-1309, 2009.

GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA