Novos medicamentos para a hepatite C levanta várias questões

Mesmo antes dos novos medicamentos para a Hepatite C serem lançados no mercado nos finais deste ano, o enorme número de antivirais que se encontra em ensaios clínicos está a abrir novos horizontes para o tratamento da hepatite C, numa situação que relembra a explosão na investigação de medicamentos para o VIH a meio dos anos 90.

No Congresso Internacional sobre o Fígado (EASL) na semana passada, em Berlim, foram apresentados agentes de quatro novas classes de medicamentos antivirais, bem como potenciais melhoramentos da terapêutica actual.

Mas a questão no topo da agenda de todos os especialistas é como utilizar os novos inibidores da protease da hepatite C que irão surgir no mercado nos Estados Unidos e na Europa ainda este ano – e para quem se possa dar ao luxo de os utilizar.

O telaprevir (a ser desenvolvido pela Vertex e Tibotec, a companhia da Johnson & Johnson) e o boceprevir (Victrelis®, desenvolvido pela Merck) foram revistos pela US Food and Drug Administration (FDA) em finais de Abril e pela EMA também este ano. Os dois medicamentos demonstraram taxas melhoradas de resposta virológica sustentada (SVR) (um resultado que é considerado uma cura) em doentes com hepatite C, quando adicionados ao actual tratamento padrão, 24 a 48 semanas de tratamento com interferão pegilado e ribavirina.

As actuais taxas de SVR variam entre 15-40% e tendem a ser mais baixas nos Afro-americanos, doentes com cirrose, receptores de transplantes e pessoas mais velhas. Os doentes portadores do genótipo 1 do VHC obtêm resultados menos favoráveis com o tratamento actual, bem como os doentes portadores de co-infecção VIH/VHC.

Em comparação, os estudos que combinam um inibidor de protease com cuidados padrão demonstraram taxas de SVR de 60-70% em doentes que não receberam tratamento anterior. Um estudo do telaprevir em doentes co-infectados indica que a resposta precoce ao tratamento é tão boa como em doentes mono-infectados, mas é necessário um seguimento mais longo para confirmar este facto.

Para os doentes com hepatite C não tratada, os novos medicamentos irão oferecer uma expectativa de cura substancialmente mais elevada, com um curso terapêutico potencialmente mais curto. De forma não surpreendente, a disponibilidade eminente do telaprevir e boceprevir está a aumentar a esperança entre os doentes portadores de hepatite C e nos doentes co-infectados com o VIH e a hepatite C, e entre os especialistas do fígado.

No entanto, os resultados principais destes ensaios escondem um número de ressalvas, nota Tracy Swan do Grupo de Acção e Tratamentos de Nova Iorque.

No Relatório da Pipeline do Tratamento da Hepatite C publicado no mês passado, Tracy Swan sublinhou que existem uma série de perguntas sem resposta que deveriam fazer parar para pensar como tratar os doentes portadores de hepatite C utilizando os novos medicamentos. Estes assuntos têm a probabilidade de serem tão relevantes para os doentes co-infectados pelo VIH/VHC como para a, muito maior, população de doentes mono-infectados pela hepatite C.

Em particular, Tracy aponta para a taxa mais baixa de resposta em doentes que falharam à primeira linha de tratamento com interferão peguilado. Estes doentes tinham menos probabilidades de adquirir uma resposta virológica sustentada em ensaios clínicos de telaprevir e boceprevir, apesar das respostas serem melhores do que aquelas observadas nos grupos de controlo que recebem tratamento padrão.

No caso do estudo REALIZE do telaprevir, por exemplo, apenas 31% dos respondedores nulos anteriores obtiveram uma resposta bem sucedida ao telaprevir, comparados com 83% dos doentes que apresentaram, uma recidiva virológica após completar o tratamento de forma bem sucedida. Entre estes respondedores nulos portadores de cirrose – os doentes com uma necessidade mais urgente de tratamento – a taxa de cura era de apenas 14% no grupo do telaprevir.

As taxas de cura eram igualmente mais baixas entre os doentes portadores de cirrose que tinham uma resposta à terapêutica anterior (definida como uma redução na carga viral do VHC de pelo menos 2 log na semana 12 sem alcançar a carga viral indetectável antes que a terapêutica fosse completada). 34% deste grupo alcançou uma resposta virológica sustentada em comparação com 59% do total de não respondedores.

Estas conclusões sugerem que os doentes portadores de uma doença hepática avançada irão necessitar de pesar cuidadosamente os riscos e benefícios de tentarem outro curso de interferão peguilado e de ribavirina, em combinação com um novo inibidor da protease do VHC. Seria melhor esperar por mais medicamentos ou a severidade da doença hepática aconselha a fazer de imediato uma nova tentativa para atingir a cura?

Estas questões podem causar mais pressão a doentes portadores da co-infecção pelo VIH/VHC, uma vez que a doença do fígado pode ter uma progressão mais rápida, particularmente se o VIH não estiver controlado pelo tratamento.

Existe também a incerteza sobre quanto tempo os doentes necessitam de tomar novos medicamentos, uma questão que é crucial devido ao custo dos novos tratamentos para a hepatite C – e a conveniência e tolerabilidade destes medicamentos.

Pelo lado positivo, os ensaios clínicos de ambos os inibidores da protease reforçaram o conceito de “terapêutica guiada pela resposta” ao tratamento da hepatite C, ao estabelecer uma série de metas temporais nas quais o tratamento com inibidores da protease ou os outros medicamentos poderiam ser interrompidos se o VHC fosse indetectável.

No caso do telaprevir, existe evidência que sugere que o tratamento com um interferão peguilado e ribavirina possa ser encurtado para 24 semanas, se o VHC for indetectável após 12 semanas de tratamento. Com o boceprevir, o tratamento deveria continuar até à semana 24, mas o tratamento da hepatite C pode parar completamente neste ponto se o ARN do VHC for indetectável entre as semana 8 à 24.

No entanto, a maior complexidade do tratamento com o boceprevir é a fase de indução de quatro semanas com interferão peguilado e ribavirina desenhada para reduzir a carga viral e assim minimizar o risco de resistência do boceprevir. O que deverá acontecer se um doente não mostrar sinais de resposta virológica após esta fase de quatro semanas? Será que o doente basicamente não responde ao interferão, e assim possivelmente irá falhar o tratamento por completo?

O estudo REALIZE do telaprevir em doentes com experiência em tratamento demonstrou que uma fase de indução de 4 semanas não melhorou as taxas de resposta.

Numa possível repetição da história na área do VIH, alguns especialistas estão preocupados que o uso prematuro dos novos agentes em doentes com fraca possibilidade de resposta possa deixá-los com resistência a novos agentes, o que poderá afectar a sua resposta a inovações subsequentes no tratamento para a hepatite C.

O Professor Heiner Wedemeyer, Secretário-geral da Associação Europeia para o Estudo do Fígado, afirmou numa conferência de imprensa no congresso da semana passada que: “Estudos demonstram que cuidados devem ser tomados na prescrição e uso de novos componentes. O que queremos evitar é a rápida disseminação da resistência ao VHC dentro da população de doentes, o que poderá baixar drasticamente a eficácia de novos medicamentos.”

Provas do estudo SPRINT-2 do boceprevir demonstram que os doentes na categoria de fraca resposta tinham um risco elevado de desenvolverem resistência aos medicamentos. Este facto, por sua vez, poderia comprometer a sua resposta a um tratamento experimental futuro.

(Ver o sumário deste estudo feito pela Clinical Care Options – é necessário registar-se)

No entanto também existem provas de que as mutações de resistência ao telaprevir podem desvanecer-se com tempo, possivelmente permitindo que o medicamento ou outro inibidor da protease do VHC sejam utilizados de novo. Serão necessárias muitas mais provas nesta questão para convencer os especialistas do fígado de que reutilizar ou sequenciar os inibidores da protease do VHC será possível caso o tratamento falhe.

Estão a ser desenvolvidos outros inibidores da protease. A Tibotec apresentou resultados preliminares de um estudo fase IIb do TMC-435, estudado em combinação com interferão peguilado e ribavirina. Dados à semana 24 de resposta virológica mostraram uma falência muito menos marcada nas taxas de resposta entre os doentes que recidivaram, respondedores parciais anteriores e respondedores nulos. Na semana 24, 92-96% dos doentes medicados com o inibidor de protease no anterior grupo de recidivantes tinha o ARN do VHC indetectável, tal como tinham 70-87% dos respondedores nulos, de acordo com as doses e horário do tratamento.

Para fazer uma comparação significativa com o boceprevir ou o telaprevir serão necessárias mais 24 semanas de seguimento de modo a avaliar se estes doentes alcançam uma resposta virológica sustentada.

O inibidor da protease do VHC da Roche também demonstrou resultados preliminares fortes num estudo em anteriores respondedores nulos, pelo menos em doentes infectados com o genótipo 1b do VHC. O danopevir é potenciado com ritonavir do mesmo modo que os inibidores da protease do VIH e administrado em conjunto com o interferão peguilado e ribavirina. À semana 12, 88% dos doentes portadores do genótipo 1b que fizeram danoprevir alcançaram uma resposta virológica rápida (ARN do VHC indetectável à 4ª semana). Em comparação, uma recidiva viral de taxa elevada ocorreu semanas após a supressão viral no grupo do genótipo 1a. (Ver o sumário deste estudo feito pela Clinical Care Options – É necessário registar-se).

As notícias que causaram a maior agitação no Congresso vieram de um estudo conduzido pela Bristol-Myers Squibb que demonstrou que, num pequeno número de doentes, é possível curar a infecção pelo VHC em 24 semanas sem o interferão peguilado, utilizando dois novos medicamentos – um inibidor da protease do VHC e um inibidor do NS5A do VHC. Não apenas foram curados estes doentes sem o uso de interferão, mas também eram doentes que tinham falhado anteriormente ao interferão – o grupo mais difícil de tratar.

Para além disso, nos doentes também tratados com o interferão peguilado e ribavirina, a taxa de cura era de 90%.

Estes resultados vêm de um estudo da fase II, o que significa que é ainda necessário definir uma dose óptima antes que os grandes ensaios clínicos possam prosseguir para se conseguir a aprovação dos medicamentos.

De modo semelhante, dois medicamentos desenvolvidos pela Pharmasset – um análogo nucleótido e um inibidor da proteína NS5A do VHC – produziram uma carga viral indetectável do VHC após 14 dias de tratamento sem interferão peguilado ou ribavirina em 15 de 16 doentes que não foram tratados anteriormente e sem cirrose.

Estes resultados também provêm de um estudo da fase Ib e estudos mais longos serão necessários para determinar se esta resposta bastante rápida é sustentada sem o uso de interferão.

Um objectivo importante da investigação apresentada na conferência foi também a melhporia da resposta e da tolerabilidade ao interferão.

Um estudo concluído na Roménia demonstrou que adicionar a fluvastatina, um medicamento para baixar o colesterol, ao interferão peguilado e ribavirina, resultou numa taxa significantemente mais elevada de resposta virológica (63% vs 49%), em doentes monoinfectados tratados durante 48 semanas. Estes doentes continuaram a receber fluvastatina durante mais 24 semanas.

A Bristol Myers Squibb apresentou resultados de um ensaio clínico de fase IIb do interferão peguilado lambda, um tipo de interferão que interage com menos células humanas. Isto significa que deverá ser melhor tolerado. O estudo randomizado, conduzido em doentes com todos os tipos de genótipos do VHC, demonstrou uma taxa elevada de resposta virológica mantida em doentes tratados com o interferão peguilado lambda, assim como menos sintomas semelhantes a gripe e menos dores músculo-esqueléticas. Nos genótipos 2 e 3 do VHC foram alcançadas melhores respostas apenas com doses elevadas do novo produto.

GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA