Le dolutegravir aurait une efficacité égale ou supérieure aux traitements de première ligne utilisés contre le VIH.

Bonaventura Clotet of Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Barcelona, speaking at EACS 2013. Photo by Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
Liz Highleyman
Published: 30 October 2013

L’inhibiteur de l'intégrase dolutegravir, récemment approuvé contre le VIH dans plusieurs pays, aurait une efficacité contre le VIH au moins équivalente aux autres médicaments recommandés pour le traitement du VIH chez les patients naïfs, et il serait mieux toléré. C’est ce qui a été annoncé lors de la 14e Conférence européenne sur le sida, la semaine dernière à Bruxelles, ainsi que dans la dernière édition de la revue The Lancet Infectious Diseases.

Le Dr Bonaventura Clotet, de l'hôpital Universitari Germans Trias i Pujol de Barcelone, a présenté une analyse de sous-groupe de l'essai FLAMINGO comparant le dolutegravir et le darunavir (Prezista) potentialisé par le ritonavir, chez les patients naïfs à la thérapie antirétrovirale.

484 adultes séropositifs qui n’avaient jamais été traités contre le VIH ont participé à cette étude de non-infériorité, multicentrique et ouverte. La plupart des participants (85 %) étaient des hommes, la majorité des participants étaient de race blanche, 23 % étaient de race noire et l'âge médian était de 34 ans. Au commencement de l’étude, le nombre de cellules CD4 médian était de 395 cellules/mm3 et un quart des participants avait une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml).

Les participants ont été répartis au hasard en deux groupes. Le premier bras de l’étude a été traité avec le dolutegravir (50 mg), une seule fois par jour. Le second, avec la combinaison darunavir/ritonavir (800/100mg), également en une seule prise par jour. Le traitement était complété par des INTI choisis par les chercheurs : 67 % ont utilisé le ténofovir associé à l’emtricitabine (Truvada) et 33 % la combinaison abacavir/lamivudine (Kivexa).

Selon les résultats de la première analyse, présentés le mois dernier lors de la Interscience Conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy (ICAAC), 90 % des participants ayant utilisé le dolutegravir ont atteint une charge virale indétectable, lors d’une analyse éclair, contre 83 % des participants avec la combinaison darunavir/ritonavir. Le dolutegravir répond donc aux critères de supériorité statistique. L’augmentation des cellules CD4 était équivalente dans les deux bras de l’étude (210 cellules/mm3). Moins de participants du bras dolutegravir ont abandonné le traitement en raison des effets indésirables (1 % vs 4 %) et les événements graves liés aux médicaments étaient rares (1 vs 0).

La présentation de dernière minute du Dr Clotet à l’EACS était axée sur les sous-groupes. La supériorité du dolutegravir a été particulièrement remarquable chez les personnes ayant une charge virale de départ élevée, avec un taux de réponse de 93 % après 48 semaines, comparativement à un taux de 70 % dans le groupe darunavir/ritonavir. La différence était plus faible chez les personnes ayant une charge virale plus basse (88 vs 87 %).

Cette différence plus importante chez les participants ayant une charge virale élevée peut être attribuée aux probabilités plus faibles d’absence de réponse virologique (7 vs 18 %) et au taux plus faible d'abandons causés par des événements indésirables dans le bras dolutegravir (0 vs 7 %).

Les taux de réponse pour les personnes ayant un décompte CD4 au-dessus et en dessous de 350 cellules/mm3 ont été similaires à ceux observés dans la première analyse globale (88 % vs 80 % pour < 350; 91 % vs 84 % pour > 350). Les taux de réponse étaient comparables chez les patients jeunes et âgés, a déclaré le Dr Clotet (90 % vs 81 % pour les < 50 ans ; 89 % vs 92 % pour les > 50 ans).

Les taux de réponse pour les hommes (91 vs 85 %) et pour les patients de race blanche (91 % vs 84 %) étaient similaires à la première analyse globale. Les taux étaient plus bas chez les femmes (84 % vs 73 %) et les patients de race noire (85 vs 77 %), mais avec le même schéma de différences en faveur du dolutegravir. Il n'y avait pas de différences selon la combinaison d’INTI utilisée (90 % vs 85 % avec Kivexa, 90 % vs 81 % avec Truvada).

Dans l'ensemble, les effets secondaires dans les sous-groupes étaient similaires à ceux observés dans l'analyse globale. La plupart des sous-groupes ont déclaré plus d'événements indésirables dans le bras darunavir/ritonavir. Il n'y avait aucune différence significative dans les événements indésirables menant à l’arrêt du traitement par sous-groupe. Les participants utilisant le dolutegravir ont connu une légère hausse du cholestérol LDL (le « mauvais » cholestérol). Certains participants du bras dolutegravir ont connu des augmentations minimes de la créatinine sérique, ces augmentations seraient attribuées à l'effet de la drogue sur une protéine de transport.

En se basant sur ces résultats, les chercheurs concluent que le dolutegravir est une nouvelle option de traitement efficace et bien tolérée pour le traitement de première ligne du VIH.

Le dolutegravir et les autres combinaisons de traitement

L’approbation du dolutegravir dans plusieurs pays repose, en partie, sur les résultats positifs de deux essais contrôlés et répartis au hasard : l’étude SINGLE, qui a évalué le dolutegravir, utilisé en première ligne en combinaison avec l’abacavir/lamivudine en comparaison avec l’Atripla (efavirenz/ténofovir/emtricitabine, en un seul comprimé), et SPRING- 2, qui a évalué le dolutegravir utilisé en première ligne en le comparant au raltegravir (Isentress), le premier inhibiteur d'intégrase à avoir été approuvé.

L'analyse des résultats de l’essai SPRING- 2, prolongé de 96 semaines, a été publiée dans le numéro de novembre 2013 de The Lancet Infectious Diseases. Elle démontre que le dolutegravir (50 mg une fois par jour) a une efficacité non inférieure et une tolérabilité similaire à celle du raltegravir (400 mg deux fois par jour), les deux étant utilisé en combinaison avec le ténofovir/emtricitabine ou l’abacavir/lamivudine.

Après 96 semaines, 81 % des participants du bras dolutegravir et 76 % des participants du bras raltegravir avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml, cette différence n’étant pas statistiquement significative. L’augmentation médiane des CD4 était similaire dans les deux bras (276 et 264 cellules/mm3). La non-réponse virologique était plus rare dans le bras dolutegravir (5 vs 10 %). Aucun participant du bras dolutegravir ayant connu un échec virologique n’a développé de résistance à la classe des INTI ou aux inhibiteurs de l’intégrase.

Dans les deux bras de l’étude, seulement 2 % des participants ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables. Entre les semaines 48 et 96 : aucun, dans le groupe dolutegravir, et un seul dans le groupe raltegravir. Aucun effet indésirable grave relié aux médicaments n’a été déclaré pendant cette période.

La semaine dernière, à l’EACS, les chercheurs de l’équipe ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline ViiV ont présenté les résultats d’une revue systématique de la littérature et d’une méta-analyse pour comparer indirectement le dolutegravir aux schémas actuels de traitement de première ligne les plus utilisés.

Il devient complexe de comparer les nouvelles thérapies à tous les concurrents potentiels, et particulièrement aux schémas de traitement les moins utilisés. Les chercheurs ont donc utilisé les résultats des deux essais qui ont directement comparé le dolutegravir à l'éfavirenz ou au raltegravir, ainsi que des données provenant de 46 essais contrôlés et répartis au hasard comparant ces deux médicaments à d'autres molécules, pour estimer l'efficacité comparative de dolutegravir. Ils ont fait les analyses ajustées et non ajustées, selon la combinaison d’INTI utilisée comme pierre angulaire du traitement.

Ils ont constaté que le dolutegravir était significativement plus susceptible de conduire à une suppression virale que l’inhibiteur de la protéase potentialisé atazanavir (Reyataz), le darunavir (cette analyse ne comprenait pas les résultats de FLAMINGO) ou lopinavir/ritonavir (Kaletra). Ils ont obtenu les mêmes résultats en comparaison avec l'INNTI rilpivirine (Edurant, Eviplera). L'efficacité était similaire à celui des autres inhibiteurs de l'intégrase, le raltégravir et l'elvitégravir (qui fait partie de la combinaison Stribild). Le dolutegravir a entraîné une plus grande augmentation des cellules CD4 que la plupart des comparateurs.

Les chercheurs concluent que « globalement, les estimations des méta-analyses démontrent que le dolutegravir est comparable ou plus efficace que toutes les options recommandées comme troisième agent par les lignes directrices actuelles en traitement de première ligne pour les patients atteints du VIH-1 ».

L'avenir du dolutegravir

Dans un texte éditorial accompagnant le rapport de SPRING-2 publié dans The Lancet Infectious Diseases, Mark Boyd et David Cooper de l'Institut Kirby de l'University of New South Wales s’interroge sur la façon dont l’arrivée du dolutegravir pourrait transformer le traitement antirétroviral et augmenter les options disponibles dans les pays en développement. Le développement du dolutegravir pourrait, selon eux, mener à des schémas de traitement sans INTI, à des schémas sans « booster » pharmacocinétique et peut-être même à une monothérapie à base de dolutegravir.

À plus court terme, ViiV a annoncé la semaine dernière qu'il a demandé l'autorisation américaine d'un nouveau schéma de traitement à comprimé unique contenant le dolutegravir, l'abacavir et la lamivudine. Une demande a été faite également aux autorités européennes. Cette combinaison a donné de bons résultats dans les essais susmentionnés. Si elle est approuvée, la nouvelle co-formulation offrira le premier traitement à un seul comprimé par jour qui ne contient pas de ténofovir/emtricitabine (comme le fait le trio d'Atripla, Complera/Eviplera et Stribild de Gilead), cette option pourrait être particulièrement utile aux personnes atteintes, ou à risque d’être atteintes, de maladie rénale ou d'ostéoporose.

Réalisé en collaboration avec hivandhepatitis.com, ce texte de Liz Highleyman a d’abord été publié en anglais sur le site de NAM Aidsmap.

Adaptation française : Pierre-Yves Comtois, Portail VIH/sida du Québec

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