La dosis de Kaletra podría tener que aumentarse en fase avanzada del embarazo

Keith Alcorn
Published: 28 September 2006

El inhibidor de la proteasa Kaletra (lopinavir/ritonavir) quizá necesite tomarse en dosis mayores durante el último trimestre de embarazo, según sugiere un grupo de investigadores pediátricos del VIH de Estados Unidos en la edición del 3 de octubre de la revista AIDS, el cual, tras un pequeño estudio farmacocinético, descubrió que las mujeres embarazadas tenían la mitad de los niveles de lopinavir observados en mujeres adultas no embarazadas que toman la dosis estándar del fármaco. Niveles inadecuados de fármaco podrían resultar en la aparición de rebotes virales y el desarrollo de resistencia viral a fármacos en el caso de la madre y en la transmisión del VIH en el del hijo.

En el mundo desarrollado, Kaletra se emplea ampliamente en mujeres embarazadas con VIH, y su uso también ha sido propuesto en Suráfrica como una alternativa a regímenes que contienen nevirapina para aquellas mujeres expuestas previamente a dosis únicas de nevirapina en un embarazo anterior. En tales casos se temía que la duradera resistencia a nevirapina adquirida en el momento de la exposición a una dosis única del fármaco podría comprometer un posterior tratamiento materno, de ahí la sugerencia de que se emplee un inhibidor de la proteasa, como Kaletra, en lugar de nevirapina.

Sin embargo, se sabe poco sobre su perfil de seguridad o farmacocinética durante el embarazo, ni cuánto llega al feto durante ese tiempo. Los niveles de muchos fármacos tienen el potencial de modificarse durante el embarazo, señalan los autores, debido al aumento del tiempo de tránsito gastrointestinal (que puede alterar la absorción y exposición al fármaco), cambios en el peso corporal que afectan a la distribución del fármaco, disminución de los niveles de albúmina y aumento de los de alfa-ácido glicoproteína (que afecta al enlace proteico de los fármacos) y a cambios en la actividad de las enzimas hepáticas responsables del metabolismo de los fármacos.

Como parte de un estudio multicéntrico en marcha denominado PACTG 1026s, en el que se estudia la seguridad y farmacocinética de todos los fármacos antirretrovirales durante el embarazo, un grupo de investigadores realizó un intenso estudio farmacocinético de los niveles de lopinavir en 17 mujeres embarazadas entre las semanas 30 y 36 de embarazo y, de nuevo, entre las semanas seis y doce tras el parto. También obtuvieron muestras de sangre maternas y del cordón umbilical en el momento del parto para analizar los niveles de fármaco.

En la XIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas celebrada este año en Denver (EE UU) se presentaron hallazgos preliminares de este estudio.

El muestreo tuvo lugar en una mediana de 35 semanas del embarazo, después de que las participantes hubieran recibido una mediana de veinticinco semanas de Kaletra. Dos tercios de las participantes estaban tomando AZT/3TC al mismo tiempo, mientras que el resto tomaba otras combinaciones de análogos de nucleósido. No se indicó la proporción de participantes con cargas virales inferiores a 400 copias en el momento del muestreo en el tercer trimestre, pero en el momento del parto, 14 de las dieciséis mujeres tenían una carga viral inferior a 400 copias/ml, en un caso no se contó con el dato de la carga viral y una mujer tuvo una carga viral de 10.313 copias/ml.

El muestreo farmacocinético tuvo lugar inmediatamente antes de tomar la dosis matinal y a continuación, 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas después de la dosis. Se tomó una única muestra de plasma materno en el momento aproximado del parto para su comparación con los niveles de fármaco en la sangre del cordón umbilical y placenta, como medida de la transferencia de lopinavir a la placenta.

Las muestras del tercer trimestre mostraron que sólo tres de las diecisiete mujeres consiguieron niveles en plasma de lopinavir por encima del 53µg h/ml, un nivel de fármaco que los datos históricos muestran que debería ser alcanzado por el 90% de los adultos que reciben Kaletra. Ninguna de las mujeres alcanzó la mediana de exposición al fármaco propia de mujeres adultas no embarazadas. Sorprendentemente aquí sólo una mujer aceptó aumentar la dosis de Kaletra tras habérsele informado que sus niveles de fármaco eran subóptimos.

Se compararon las muestras de sangre materna y de cordón umbilical, y el cociente medio de las concentraciones de lopinavir cordón/maternas fue de 0,2 (en tres casos las concentraciones maternas de lopinavir estuvieron por debajo del límite de detección), lo que indica una relativamente pobre transferencia placentaria y una exposición fetal a lopinavir muy limitada.

Sin embargo, el muestreo postparto disponible para 13 de las 17 mujeres mostró que la exposición diana al fármaco fue alcanzada por el 75% de las mujeres, y la exposición postparto al fármaco fue aproximadamente el doble del nivel alcanzado durante el tercer trimestre.

Los autores afirman que la inducción de la encima citocromo p450 3A4 responsable de metabolizar lopinavir constituye una explicación posible; la inducción de esta encima ha sido observada previamente en mujeres embarazadas, y cabría esperar que aumente la velocidad de aclaramiento del fármaco. También se especula sobre la posibilidad de que el aumento de la actividad de la p-glicoproteína intestinal podría resultar en una peor absorción de lopinavir.

El grupo investigadores actualmente está investigando las farmacocinéticas de la nueva formulación en comprimido, así como las farmacocinéticas de dosis más altas de Kaletra durante el embarazo.

Referencia: Stek AM et al. Reduced lopinavir exposure during pregnancy. AIDS 20: 1931-1939, 2006.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).