L’échec thérapeutique dû aux résistances n’est pas une cause majeure de décès

Une étude canadienne a montré que l’échec thérapeutique dû aux résistances n’a pas contribué de manière significative à la mortalité des personnes séropositives en Colombie-Britannique entre 1997 et 2001. Publiée dans le numéro du Journal of Infectious Diseases du 15 juillet (actuellement disponible en ligne), l’étude est la première à suggérer que l’épuisement des options thérapeutiques qui résulte des résistances du VIH aux antirétroviraux pourrait ne pas être responsable d’autant de décès dûs au VIH/sida qu’on le croyait auparavant, et que ce sont les thérapies trop peu puissantes ou prises par intermittence qui sont les plus susceptibles d’accélérer l’évolution vers la mort.

Des chercheurs du Centre d’Excellence du VIH/sida de la Colombie-Britannique à Vancouver ont analysé les causes de décès ayant eu lieu en présence d’antirétroviraux parmi toutes les personnes inscrites au programme « Traitements gratuits pour tous » de la province entre juillet 1997 et décembre 2001. Ils ont procédé au classement des 637 décès enregistrés dans cette période et extrait 83 (13 %) morts accidentelles de l’analyse. Sur les 554 autres décès, 383 (69.1 %) étaient directement liés à l’infection à VIH, 34 (6.1 %) en rapport avec des atteintes hépatiques, 25 (4.5 %) avec des problèmes cardiaques, 20 (3.6 %) avec des infections virales ou bactériennes, 18 (3.2 %) avec des cancers, 43 (7.8 %) avec d’autres pathologies, et 31 (5.6 %) avec des causes que l’on ignore.

58 (10.5 %) de ces 554 personnes décédées s’étaient inscrites au programme d’accès gratuit aux antirétroviraux mais n’avaient pas pris ces médicaments avant leur décès. Pour 99 personnes sur les 496 (20%) qui à l’inverse avaient reçu des traitements, les échantillons de plasma n’ont pas été disponibles afin de procéder à un génotypage. Cependant, dans la mesure où la durée moyenne de traitement dans ce groupe avait été de deux mois (IQR, 0-4 mois), il est improbable que les résistances aux antirétroviraux aient joué un rôle majeur par rapport à leur mort.

De même, sur les 397 individus pour lesquels les échantillons de plasma ont été disponibles, 147 (37 %) sont décédés alors que leurs dernières mesures de charge virale étaient inférieures à 50 copies/ml, ce qui laisse entendre que leur traitement antirétroviral n’avait pas été compromis par des mutations de résistance importantes. Les derniers échantillons de plasma provenant de 65 autres personnes ayant pris des multithérapies antirétrovirales, et ayant des charges virales supérieures à 500 copies/ml, n’ont pas eux non plus reflété la présence de mutations de résistance majeures.

167 (44.1 %) derniers échantillons de plasma provenant de personnes décédées ont permis de constater la présence de mutations virales majeures au moment des décès, dont la plupart (142) étaient résistantes à un ou plusieurs analogues nucléosidiques, principalement le 3TC (101, 26.6 %). Seuls 83 (21.9 %) et 53 (13.9 %) de ces échantillons portaient des mutations de résistance à tous les analogues non nucléosidiques ou antiprotéases, respectivement.

La résistance à deux classes d’antirétroviraux a été rencontrée dans 23.4 % de tous les échantillons. Mais la résistance aux trois classes de ces molécules (qui, en 2001, aurait signifié une résistance à spectre large à la plupart des nucléosidiques, à tous les non nucléosidiques disponibles à l’époque et à toutes les antiprotéases, à l’exception de l’amprenavir – disponible dans un accès élargi en 1998 – et du Kaletra – disponible dans ce même dispositif en 2000) n’a été détectée que dans 5.8 % des échantillons.

Comme on peut s’y attendre, les individus qui avaient commencé une mono ou une bithérapie étaient significativement plus susceptibles d’avoir un VIH résistant que ceux qui avaient seulement pris des multithérapies (p < 0.001). En fait, aucun de ceux qui avaient commencé leur traitement par une trithérapie n’avait de mutations entraînant des résistances aux trois classes de médicaments.

Afin de mettre ces données en perspective, les chercheurs ont comparé leurs résultats avec ceux de tous les patients inscrits au programme d’accès aux médicaments pendant la même période, alors qu’ils étaient encore vivants, et qu’ils avaient des charges virales supérieures à 500 copies/ml.

Curieusement, ils ont observé « une prévalence de résistance aux antirétroviraux beaucoup plus élevée dans le groupe d’échecs virologiques que dans le groupe de la mortalité.» Parmi les 1220 individus inclus dans le groupe d’échecs virologiques, 924 (75.7 %) avaient un VIH résistant à au moins une classe d’antirétroviraux, en comparaison aux seuls 44.1 % de ceux qui sont décédés (p <.0001). De même, la prévalence des résistances à deux ou trois classes d’antirétroviraux a-t-elle été significativement plus élevée dans le groupe d’échecs virologiques – 42.3 % et 11.1 % respectivement, en comparaison aux 23.4 % et 5.8 % dans le groupe des décès (p <.001).

Ce paradoxe – des résistances aux antirétroviraux, fréquentes chez les individus en échec virologique qui pourtant restent en vie, et plutôt rares chez ceux qui sont morts – suggère fortement que c’est l’exposition à ces médicaments qui a un rôle clé dans la survie.

Les personnes décédées ont pris des antirétroviraux pendant seulement une moyenne de 19 mois, ce qui selon les auteurs de l’étude, « n’est pas une période suffisamment longue pour pouvoir essayer toutes les combinaisons thérapeutiques possibles et laisser survenir un échec, compte tenu des nombreuses options disponibles de nos jours. » Ceci suggère que les personnes décédées ont utilisé des traitements antirétroviraux seulement par intermittence et/ou les ont interrompus avant leur mort. En fait, la plupart de ces personnes, parmi lesquelles environ 40 % de celles dont les dernières charges virales sous traitement étaient inférieures à 500 copies/ml, ont interrompu ces traitements en moyenne deux mois avant leur mort, pour des raisons que l’on ignore.

Bien que des rapports récents fassent état d’une augmentation sensible de la prévalence des résistances, les inquiétudes de certains milieux quant à l’accroissement significatif de la fréquence des maladies et des décès, à l’heure des antiprotéases « boostées » et de nouvelles options thérapeutiques sont peut-être exagérées. Il n’en reste pas moins que le développement de nouveaux agents et classes de médicaments doit se poursuivre afin de conserver l’avance par rapport au VIH, pour ceux qui ont des résistances à large spectre aux antirétroviraux actuellement disponibles.

Les chercheurs concluent que « cette étude indique fortement que l’échec thérapeutique dû aux résistances antirétrovirales n’a pas été un facteur d’influence majeur sur la mortalité dans cette cohorte…pour la plupart des individus observés, une exposition insuffisante ou par intermittence aux antirétroviraux, la co-morbidité et d’autres facteurs ont probablement joué ce rôle de manière plus poussée.

Recsky MA et al. Antiretroviral resistance among HIV-infected persons who have died in British Columbia, in the era of modern antiretroviral therapy. J Inf Dis 190, 2004 (published electronically).