Investigadores descobrem agentes promissores para a cura do VIH

Keith Alcorn
Published: 10 September 2009

Investigadores da Universidade da Carolina do Norte e da Merck identificaram pistas promissoras na busca de agentes que podem ser capazes de remover o VIH das células CD4 inactivos, um dos requisitos de qualquer possível cura para a infecção pelo VIH.

A descoberta, anunciada por David Margolis e Nancie Archin na 15a edição da AIDS de Setembro, demonstra que um grupo de fármacos chamados de inibidores de HDAC de classe 1 foram os mais promissores na activação prévia de VIH latente no seio das células CD4 inactivas. Esta descoberta pode também explicar a razão pela qual estudos anteriores que usaram outro inibidor de HDAC, o ácido valpróico, um medicamento anti-epiléptico terem tido efeitos fracos.

Depois da integração no genoma do hospedeiro, o VIH pode manter-se lactente no seio das células CD4 durante muitos anos, desde que não seja estimulada a sua replicação através de sinais que atingem a sequência terminal longa repetida (LTR – Long Terminal Repeat portion) do código genético do vírus. Quando a estimulação acontece, sucede-se uma cadeia complexa de eventos dentro da célula que conduz à replicação do VIH.

Os investigadores interessados na cura da infecção pelo VIH acreditam que a única forma de o fazer é remover todos os reservatórios do vírus lactente, visto que mesmo pequenas quantidades de vírus lactente contêm material suficiente para um ressurgimento eventual da carga viral para níveis iguais ao pré-tratamento, caso a terapêutica anti-retroviral seja interrompida. A única forma possível de remover o reservatório, de acordo com o conhecimento actual, é através da activação do vírus lactente, administrando simultaneamente terapêutica anti-retroviral de forma a prevenir futuros ciclos de infecção.

O consenso geral entre investigadores é que a activação em larga escala do VIH lactente não conduzirá à perda do controle viral, pois as terapêuticas actuais são altamente eficientes em suprimir a carga viral, e também porque o tamanho dos reservatórios de células infectadas é modesto, quando comparado com o tamanho da população de vírus anterior ao tratamento.

Contudo, encontrar formas de remover o reservatório viral não será fácil. Os inibidores de HDAC (Histona deacetilase) foram sugeridos como um dos meios de o fazer. Espera-se que inibam o mecanismo celular - deacetilação de histona – explorado pelo VIH para se manter silencioso. As tentativas prévias de utilização de ácido valpróico não foram bem sucedidas, levando alguns a argumentar que esta abordagem é fraca.

Nas suas experiências, a grupo da Universidade da Carolina do Norte utilizaram vários inibidores de HDAC e testaram a sua capacidade de activar a replicação do VIH em células CD4 inactivas recolhidas de pessoas com carga viral indetectável sob terapêutica anti-retroviral.

Descobriram que nem todos os inibidores de HDAC estimulavam a replicação viral na mesma extensão, tendo então determinado que os inibidores que tinham como alvo o HDAC de classe 1 dos tipos 1, 2 e 3, bem como os de classe 2, tipo 6, podiam ser particularmente eficazes.

É provável que estas novas descobertas conduzam não só a um novo interesse em identificar inibidores do HDAC que tenham como alvo estes HDAC específicos, mas também à identificação dos mecanismos envolvidos na inibição do HDAC em cada um dos locais específicos mais afectados pelos compostos identificados.

Parte da procura centrar-se-á na identificação de compostos que interfiram o menos possível com outros processos celulares, de forma a limitar a toxicidade. Os estudos em humanos podem ser inviabilizados se as toxicidades forem substanciais ou insuficientemente conhecidas, dado que existem actualmente regimes anti-virais bem tolerados.

Inibidores de HDAC mais específicos estão neste momento a ser usados para desenvolver terapêuticas para o cancro, doença de Alzheimer, doença de Huntington, psoríase e infecções fúngicas e o trabalho nestas áreas irá certamente beneficiar a investigação na área do VIH.

Referência

Archin NM et al. Expression of latent human immunodeficiency type 1 is induced by novel and selective histone deacetylase inhibitors. AIDS 23: 1799-1806, 2009.