Duas pessoas que receberam transplante de células estaminais controlam agora a infeção pelo VIH sem tratamento antirretroviral

As células transplantadas podem ter eliminado as células infetadas pelo VIH numa reação enxerto versus hospedeiro

Timothy Henrich of Brigham and Women’s Hospital, Boston, speaking at IAS 2013. Photo ©International AIDS Society/Marcus Rose/Workers' Photos
Keith Alcorn
Published: 04 July 2013

Duas pessoas infetadas pelo VIH que receberam transplante de células estaminais para o tratamento de um linfoma controlam agora a replicação do VIH sem medicação antirretroviral nas semanas iniciais após a interrupção do tratamento, após a descoberta de que ambas têm carga viral indetetável do ADN do VIH, segundo reportado pelos investigadores de Boston esta quarta-feira, na 7ª Conferência da International AIDS Society sobre a Patogénese do VIH, Tratamento e Prevenção em Kuala Lumpur, Malásia.

Apesar dos padrões do tratamento dos dois doentes terem algumas semelhanças ao tratamento do “doente de Berlim” – que obteve uma “cura funcional” da infeção pelo VIH após ter sido submetido a tratamento de quimioterapia agressiva, tratamento imunossupressor e transplante de medula óssea de um dador com resistência genética ao VIH – os “doentes de Boston” diferem também em muitos aspetos, o que pode disponibilizar importantes hipóteses sobre como a remissão da infeção ativa por VIH pode ser alcançada em pessoas com doença prolongada.

"Esta não é uma estratégia prática que possamos fazer na maioria das pessoas que vive com VIH. O transplante de células estaminais é perigoso." Dr. Timothy Henrich

As conclusões foram apresentadas por Timothy Henrich, da Brigham and Women’s Hospital, em Boston, chefe da equipa que acompanhou o estudo intensivo realizado a estes doentes. Dizem respeito a um pequeno grupo de pessoas que vive com VIH e que foram avaliadas após os transplantes hematopoieticos de células estaminais para o tratamento de linfoma em hospitais de Boston (transferência de células estaminais que substituem todas as células da corrente sanguínea, provenientes de dadores geneticamente compatíveis). Três doentes foram inicialmente avaliados, contudo, um morreu devido ao reaparecimento de linfoma de Hodgkin seis meses após o transplante.

Os doentes que sobreviveram tinham estado sob terapêutica antirretroviral prolongada e receberam transplante de células estaminais num regime de quimioterapia intensidade reduzida com o intuito de erradicar o cancro e eliminar a medula óssea existente. No caso dos dois doentes sob investigação, o regime de tratamento não incluiu radioterapia e não eliminou a população linfocitária residual. A contrastar, o “doente de Berlim” fez um tratamento muito mais agressivo que eliminou as células da medula óssea existentes.

Os transplantes também diferiram do transplante do “doente de Berlim” uma vez que os dadores não eram geneticamente resistentes ao VIH (mutação delta 32 CCR5), sendo as células suscetíveis à infeção pelo VIH.

A medição do ADN do VIH demonstrou que, cerca de 200 dias depois do transplante, os níveis do ADN desceram abaixo de 50 log cópias por milhão de PBMC (células mononucleares sangue periférico) num doente, enquanto no outro doente, o ADN do VIH desceu abaixo do nível cerca de 280 dias após o transplante. Em ambos os casos, os níveis do ADN do VIH continuaram a descer após este período. Após o transplante, os dois doentes têm sido seguidos durante 21 (doente A) e 42 meses (doente B), respetivamente.

Testes mais sensíveis realizados ao ADN do VIH foram aplicados utilizando amostras de sangue maiores obtidas por leucaferese e biopsia do tecido retal, demonstrando que o ADN do VIH estava abaixo do limite de deteção em ambos os doentes. O doente A disponibilizou uma amostra de 25 milhões PBMC e o teste com limite de deteção de 0,07 cópias por milhão PBMC falhou na deteção de ADN do VIH. O doente B disponibilizou uma amostra de 50 milhões de PBMC e o teste com limite de deteção de 0,01 unidades internacionais por milhão de PBMC da mesma forma falhou na deteção de ADN do vírus.

A co-cultura viral de linfócitos CD4 falhou na deteção de VIH em ambos os doentes. A biopsia retal no doente B falhou na deteção de ADN do VIH nas células retais, que seria de esperar que providenciasse o reservatório de VIH (limite de deteção de 2 cópias por milhão de células).

Após estabelecer que o ADN do VIH não podia ser detetado, os investigadores tiveram conversas prolongadas com os doentes e os profissionais de saúde durante um período de seis meses sobre a aceitabilidade de uma interrupção experimental do tratamento de forma a testar a carga viral sem a toma da medicação.

Ambos os doentes consentiram após uma revisão do protocolo do estudo feita por um painel interno. Os doentes estão agora a ser intensamente monitorizados com testes semanais de carga viral (ARN), dois testes semanais ao ADN do VIH em PBMC e após seis a oito semanas, os doentes doaram uma grande quantidade de sangue para serem efetuadas análises mais sensíveis ao ADN do VIH. A leucaferese será repetida a cada três meses.

Até à data, o doente A tem permanecido sem tratamento sete semanas e o doente B há 15 semanas. Nenhum mostrou até ao momento evidência de replicação viral através do teste de ARN ou qualquer evidência de ADN do VIH nos PBCM. O teste com maior quantidade de sangue do doente B realizado à sexta semana teve resultados semelhantes, falhando na deteção do VIH.

Nenhum dos recetores do transplante mostrou qualquer sinal de resposta imunológica específica ao VIH.

Timothy Henrich afirmou aos jornalistas que o grupo de investigação acredita que a redução substancial do reservatório viral é consequência da reação enxerto versus hospedeiro pós transplante.

“O efeito enxerto versus hospedeiro elimina as células hospedeiras residuais,” afirmou. “Seis a nove meses após um transplante de intensidade controlada, observamos uma mistura entre as células do hospedeiro e do dador, e ao longo do tempo as células do dador eliminam as células do hospedeiro. Os linfócitos do sangue periférico eliminados são importantes reservatórios do VIH. O que pensamos estar a acontecer é que há uma eliminação não especifica realizada pelas células do dador que reconhecem as células do hospedeiro como sendo um pouco diferentes.”

Os testes levados a cabo 200 dias após o transplante demonstraram que em ambos os doentes, as células do hospedeiro tinham sido quase todas substituídas pelas células do dador derivadas das PBMC; apenas 0,00041-0,00081% das PBMC eram originários do hospedeiro num doente, e a distribuição foi quase idêntica no outro doente.

As células estaminais do dador parecem proteger “pelo fato de termos mantido os doentes sob terapêutica antirretroviral durante e depois do transplante, enquanto os reservatórios residuais decresciam e as novas células do dador assumiam o controlo”, afirmou o Dr. Henrich.

Os investigadores são cuidadosos em não descrever as suas conclusões como cura funcional. O professor Dan Kuritzkes, do Hospital de Brigham and Womenm e da Harvard Medical School, também membro do grupo de investigação, comentou que os estudos anteriores sobre interrupções estruturadas do tratamento demonstraram que a maioria dos doentes tinham voltado aos mesmos níveis virais em duas a quatro semanas, virtualmente todos eram virémicos pela oitava semana, e quase todos estabilizaram às semanas 12 a 16. “Em cada estudo um ou dois doentes tinha tendência para demorara mais tempo, por isso somos cuidadosos,” afirmou. 

Os investigadores não excluem o reaparecimento de replicação viral após um ano, sendo por isso importante continuar a monitorização no futuro.

Henrich descartou qualquer sugestão de que uma abordagem no futuro de uma cura funcional ou esterilizante possa envolver transplante de células estaminais.

 “Esta não é uma estratégia prática que possamos fazer na maioria das pessoas que vive com VIH. O transplante de células estaminais é perigoso. Há até 20% de mortalidade associada à transferência de células estaminais no primeiro ano após transplante,” segundo as declarações do Dr.Henrich aos jornalistas.

O valor acrescido do estudo será o que informa aos investigadores sobre as reduções de ADN do VIH que pode ser necessário alcançar de forma a controlar o VIH sem tratamento, segundo concluiu Timothy Henrich.

“Qual o nível de redução do reservatório que precisamos de atingir para um impacto duradouro? Esperamos que o nosso estudo esclareça esta importante questão.”

Referências

Henrich T et al. In depth investigation of peripheral and gut HIV-1 reservoirs, HIV-specific cellular immunity, and host microchimerism following allogeneic hematopoetic stem cell transplantation. 7th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Kuala Lumpur, abstract WeLBA05, 2013. Consulte o abstract no site da conferência IAS.

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