Dois novos medicamentos potenciadores actuam sobre os inibidores da protease de forma equivalente o ritonavir

Liz Highleyman, Edwin J. Bernard
Published: 25 February 2009

De acordo com apresentações feitas na XVI Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas em Montreal, dois novos agentes potenciadores – GS 9350 e SPI-425 – parecem funcionar tão bem quanto o ritonavir (Norvir®) a potenciar os níveis de inibidores da protease, mas com menos efeitos secundários.

O ritonavir interfere com uma enzima do fígado denominado citocromo P450 3A (CYP3A) que metaboliza muitos medicamentos. Ao retardar o processo, o ritonavir ajuda a manter os níveis de eficácia dos inibidores de protease no sangue e as guidelines actuais de tratamento recomendam que estes medicamentos devam ser normalmente potenciados com uma pequena dose de ritonavir.

Mas o ritonavir tem alguns senãos, incluindo a tendência para causar efeitos secundários metabólicos, tais como, colesterol elevado, e o facto de que apenas uma companhia controlar sua produção.

GS-9350

Investigadores da Gilead Sciences procuraram um medicamento que tivesse uma capacidade potenciadora similar ao ritonavir, mas sem actividade anti-VIH.

Examinaram primeiro o GS-9350 em estudos em tubos de ensaio com células de fígado humano e concluíram que é um inibidor potente do CYP3A. Também concluíram que o medicamento não era activo contra o VIH, e tinha menos impacto do que o ritonavir nos níveis de lípidos e da glicose nas células gordas.

Num estudo de prova de conceito, 36 voluntários saudáveis e seronegativos para o VIH, receberam doses crescentes de GS 9350 (50 mg, 100 mg e 200 mg, uma vez por dia) ou 100 mg de ritonavir ou um placebo durante duas semanas (com 18 pessoas em cada braço do estudo). Também tomaram midazolam, um sedativo metabolizado pelo CYP3A que pode ser utilizado como uma “sonda” para testar as mudanças na actividade do CYP34.

As doses de 100 mg e de 200 mg de GS 9350 demonstraram uma capacidade potenciadora similar a 100 mg de ritonavir, reduzindo a eliminação do midazolam em 92%, 95% e 95% respectivamente. O GS-9350 foi geralmente bem tolerado, sem efeitos adversos clínicos ou laboratoriais graves e sem alterações mensuráveis no ritmo da actividade eléctrica do coração.

Finalmente, os investigadores criaram a dose fixa de quatro comprimidos que combinavam 100 mg ou 150 mg de GS-9350, com o inibidor experimental de integrase do VIH, o elvitegravir, mais 300 mg de tenofovir e 200 mg de emtricitabina (os dois medicamentos existentes no Truvada®).

Num estudo de 44 voluntários negativos para VIH, o comprimido quatro-em-um contendo uma dose quer de 100 mg ou de 150 mg de GS-9350, potenciou o elvitegravir no sangue até a um nível eficaz. Mais uma vez, o tratamento foi geralmente bem tolerado.

A Gilead afirmou numa declaração à imprensa que irá continuar com mais ensaios clínicos com o GS-9350, incluindo um estudo de confronto, comparando o comprimido quatro-em-um co-formulado contra o comprimido três-em-um Atripla® (efavirenze/tenofovir/emtricitabina) em doentes seropositivos naive (agendado para começar dentro de poucos meses), e um estudo continuado de GS-9350 como potenciador único de atazanavir (Reyataz®).

SPI-452

Os investigadores da Sequoia Pharmaceuticals também apresentaram informação sobre um conjunto de estudos que analisaram o potenciador experimental, SPI-452.

Os estudos em tubos de ensaio, usando células de fígado humano, demonstraram que o SPI-452 era um inibidor potente do CYP3A, e que diminuía a metabolização de inibidores de protease aprovados para o tratamento da infecção pelo VIH, bem como o inibidor experimental da protease do vírus da hepatite C, o boceprevir. Tal como o medicamento da Gilead, o SPI-425 também não tem actividade contra o VIH.

Em ratos e cães, o SPI-452 potenciou os níveis sanguíneos dos inibidores da protease saquinavir (Invirase®), lopinavir (comercializado como Kaletra® quando co-formulado com ritonavir) e atazanavir.

No primeiro ensaio clínico do medicamento feito em seres humanos, 58 voluntários seronegativos para o VIH receberam doses únicas ascendentes de SPI-425 (25, 50, 100, 200, 400 e 600 mg). Na segunda parte do estudo, os participantes receberam 50 mg ou 200 mg de SPI-425 mais 1000mg de saquinavir, ou então saquinavir e placebo.

Descobriu-se que o SPI-425 aumenta os níveis de saquinavir de um modo proporcional à dose. O SPI-425 foi geralmente bem tolerado, os efeitos adversos reportados mais frequentemente foram dores de cabeça moderadas e dores de garganta.

O último estudo reportado foi um ensaio de prova de conceito envolvendo 67 indivíduos seronegativos saudáveis distribuídos de modo aleatório para tomar 25 mg, 50 mg ou 200 mg de SPI-425 ou um placebo uma vez por dia, durante 15 dias. No 15º dia, adicionou-se darunavir (Prezista®), atazanavir (Reyataz®) ou um placebo; a partir do 16º dia, os indivíduos tomaram o segundo medicamento mais uma vez sem SPI-452.

Após 24 horas, o SPI-425 aumentou significativamente os níveis mínimos de darunavir no plasma em 37 vezes e os níveis de atazanavir para mais de 13 vezes. Aqui também, o SPI-425 foi bem tolerado, sendo os efeitos adversos mais comuns dores de cabeça ligeiras, náuseas ou vómitos e diarreia. Não houve mudanças significativas nos triglicéridos ou no “mau” colesterol, nas provas de função hepática ou no electrocardiograma.

A Sequoia apresentou as candidaturas a novo medicamento na US Food and Drug Administration para o SPI-425 e para um inibidor experimental da protease do VIH (SPI-256), sugerindo que pode ter planos para uma co-formulação que pode vir a ser uma alternativa ao Kaletra®.

Numa conferência de imprensa em Montreal, Robert Guttendorf afirmou que a Sequoia também estava a explorar o SPI-452 e outros candidatos a potenciadores como apoio ao tratamento da Hepatite C e possivelmente de outras doenças não virais.

Referências

Mathias A et al. GS-9350: A pharmaco-enhancer without anti-HIV activity. Sixteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, abstract 40, 2009.

Gulnik S et al. Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452, a new pharmacokinetic enhancer. Sixteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, abstract 41, 2009.