Aumentos de CD4 con la hormona del crecimiento e interleuquina-7

Derek Thaczuk
Published: 20 March 2008

Se han observado importantes aumentos en el número de células CD4 en personas con VIH tratadas con interleuquina-7 (IL-7) y con la hormona del crecimiento. Se ha demostrado también que la hormona del crecimiento estimula la proliferación de células CD4 ‘naive’ así como el crecimiento del timo (la glándula donde maduran los linfocitos T). Los estudios se presentaron en la reciente Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, en sus siglas en inglés) y se publicaron en la edición de marzo de 2008 del Journal of Clinical Investigation.

Interleuquina-7

Las interleuquinas son un subtipo de moléculas conocidas como citoquinas –mensajeros moleculares que regulan la actividad del sistema inmunitario–. Diferentes interleuquinas, en particular la interleuquina-2 (IL-2), participan en la estimulación de la producción de células CD4. Una serie considerable de investigaciones ha examinado el potencial de las interleuquinas para elevar el número de células CD4.

Mientras que la mayoría de los estudios se han centrado en la interleuquina-2, la IL-7, que ha recibido relativamente poca atención, también participa en la proliferación de los linfocitos T. Estudios con animales han puesto de manifiesto que la IL-7 puede potenciar la proliferación de linfocitos T; asimismo, niveles bajos de la misma se han asociado con los aumentos relativamente pobres de CD4 que se han observado con la terapia antirretroviral (TARV) en personas coinfectadas por VIH y hepatitis C.

En un estudio de Fase I/II presentado como póster en la XV Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), un equipo de investigadores franceses analizó la seguridad y la eficacia preliminar a las 48 semanas de una versión recombinante de IL-7 (r-hIL-7, de la compañía Cytheris) en 13 personas con infección crónica por VIH (los resultados a las 12 semanas ya se habían presentado en la CROI de 2007). Los participantes debían presentar supresión viral (ARN del VIH en plasma por debajo de 50 copias/mL), llevar al menos 6 meses en terapia antirretroviral y tener un recuento de CD4 de entre 100 y 400 células/mm3. En la fase inicial del estudio, las personas recibieron ocho inyecciones subcutáneas de r-hIL-7, tres veces por semana entre los días 1 y 16 del estudio. A seis pacientes se les administro una dosis de 3 μg/kg y a siete una de 10 μg/kg con cada inyección. El seguimiento a largo plazo se extendió durante 48 semanas.

En los seis pacientes del grupo que recibió la dosis de 3 μg/kg, la carga viral permaneció suprimida por debajo de las 50 copias/mL durante las 48 semanas de seguimiento. Se observaron aumentos pasajeros de la carga viral en tres de los siete pacientes del grupo de 10 μg/kg a las 12 semanas (630, 74 y 120 copias/mL) y a las 24 semanas (500, 130 y 200 copias/mL), y en uno de los tres pacientes a la semana 48 (840 copias/mL). Según los investigadores, no se detectó "ningún episodio clínico significativo" durante el seguimiento. Las reacciones en el punto de inyección fueron leves-moderadas, y fueron frecuentes síntomas similares a los de la gripe. Se produjo una elevación pasajera de grado 3 de las enzimas hepáticas en un paciente con esteatosis (nivel de alanina aminotransferasa (ALT) superior a 10 por encima del límite normal [ULN]); este aumento enzimático se resolvió de forma espontánea y no se informó de ningún otro acontecimiento adverso durante el periodo del estudio.

En el grupo de 3 μg/kg, el recuento mediano inicial de CD4 fue de 216 células/mm3; éstas aumentaron un 68% hasta 369 células/mm3 a los 28 días y permanecieron en 282 células/mm3 a las 48 semanas, una subida del 28% en relación con los valores iniciales (p = 0,0001). Las células CD8 aumentaron un 21%, desde una recuento mediano inicial de 848 células/mm3 hasta 649 células/mm3 a las 48 semanas (p = 0,01).

En el grupo de 10 μg/kg, la cifra inicial de CD4 fue de 239 células/mm3; a las 48 semanas habían aumentado una mediana del 75% hasta 403 células/mm3 (p = 0,0001). El número de células CD8 subió un 57% desde un valor inicial de 580 células/mm3 hasta las 1.011 células/mm3 a las 48 semanas (p = 0,0001).

Aunque se trató de un estudio preliminar con un número reducido de pacientes, los investigadores observaron que "la administración de r-hIL-7 mejora notablemente la cantidad de linfocitos T CD4 en pacientes con niveles bajos de CD4", con aumentos considerables en las respuestas de CD4 específicas del VIH a las 12 semanas. Los análisis inmunológicos efectuados hasta las 12 semanas pusieron de manifiesto que las subidas de CD4 ocurrieron, fundamentalmente, en células de memoria, mientras que las células CD4 evidenciaron incrementos tanto en las poblaciones de células de memoria como en las ‘naive’.

Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. Adviértase, por ejemplo, que el acusado aumento de CD4 que han experimentado muchos pacientes en estudios con IL-2 no se ha traducido necesariamente en un beneficio clínico de la misma magnitud. Asimismo, los episodios pasajeros de viremia causaron cierta preocupación; de ahí que se afirme que: “habría que vigilar, en futuros estudios, el posible efecto [de IL-7] en la replicación del VIH ". No obstante, como concluyen los expertos, los resultados justifican que se continúe investigando y “refuerzan el interés por el uso clínico de IL-7 en el tratamiento de la infección por VIH”.

La hormona del crecimiento

Entretanto, otro pequeño pero exhaustivo ensayo con humanos ha demostrado que el tratamiento con la hormona humana del crecimiento aumenta el número total de células CD4, el de células CD4 ‘naive’, el grado de activación de los linfocitos T, así como la masa y la funcionalidad del timo en personas con VIH en terapia antirretroviral.

La hormona del crecimiento, una sustancia producida de forma natural por el organismo, estimula el crecimiento y desarrollo corporales. Una versión de la hormona producida artificialmente, llamada hormona del crecimiento humana recombinante (rhGH), se ha empleado para combatir la lipodistrofia y la emaciación progresiva asociada al SIDA. Estudios preliminares han puesto de manifiesto que la hormona del crecimiento también puede estimular la producción de células CD4 en pacientes con una pobre respuesta inmunitaria al tratamiento antirretroviral, así como aumentar la masa y la funcionalidad del timo (la glándula donde maduran los linfocitos T, que antes se creía que se deterioraba de forma irreversible con la edad y la infección por VIH).

Los resultados iniciales de uno de estos estudios, llevado a cabo por un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Francisco y el Instituto Gladstone de Virología e Inmunología, se presentaron en la III Conferencia de la Sociedad Internacional de SIDA (IAS, en sus siglas en inglés) en 2005. Los resultados de dos años enteros, publicados en el número de marzo de 2008 del The Journal of Clinical Investigation, confirman ahora aquellos primeros datos.

En este ensayo transversal y prospectivo de dos años, se distribuyó a 22 pacientes de forma aleatoria para recibir o bien un año de tratamiento con la hormona del crecimiento humana recombinante (GH -de la compañía Serono-) más un año de observación posterior ("grupo de la GH"), o bien un año de observación seguida de un año de tratamiento con GH ("grupo de control"). En ambos grupos, el año de tratamiento con GH consistió en inyecciones subcutáneas diarias: 3,0mg diarios durante seis meses seguido de 1,5mg diarios durante los seis meses restantes. Todos los participantes eran VIH positivos y estaban en tratamiento antirretroviral, que continuó durante todo el periodo de seguimiento. Todos salvo dos (con una carga viral de 633 y 272 copias/mL) tenían al inicio niveles indetectables de virus. Otras características iniciales medianas eran: 50,3 años de edad; recuento de CD4 de 227 células/mm3; 2,7 años de tratamiento antirretroviral. Los dos grupos (once pacientes en cada uno) tenían características similares; siete pacientes del grupo de la GH y cinco del grupo control completaron los dos años de duración del estudio.

Después de un año de tratamiento con GH, la cifra total de células CD4 aumentó un 40,1% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 8,5-78,9%), frente al 10,9% (IC95%: -8,9-49,0%) en el grupo control (p = 0,031). El análisis de regresión multivariable encontró que el porcentaje más alto de células CD4 era significativamente más alto en aquéllos que habían recibido tratamiento (15,3% más elevado que en quienes no lo habían recibido, IC95%: 4,0-27,9%, p = 0,007).

Asimismo, se produjo una subida considerablemente mayor de células CD4 ‘naive’ con el tratamiento de GH: 96,4% (IC95%: 48,6-188,0%) frente al 17,6% (IC95%: -6.2-57,9%) después de un año (p = 0,004). Esta diferencia continuó siendo muy significativa en el análisis multivariable, con una ganancia de CD4 ‘naive’ mayor del 62,1% con tratamiento (IC95%: 29,5-102,9%, p < 0,0001). Las cifras absolutas y los porcentajes de células CD4 y de CD4 ‘naive’ habían seguido aumentando a los tres meses de finalizar el tratamiento con GH.

También se midieron el volumen y la densidad del tejido del timo (marcadores de la estructura sana de las células del timo que deberían ser capaces de producir linfocitos T funcionales) al inicio del estudio y a los seis y a los doce meses. A los seis meses, la densidad del tejido del timo había aumentado significativamente más en los participantes que habían recibido GH que en los del grupo control (+50 Hounsfield unidades [HU] frente a +1 HU, p = 0,0005). Esta ganancia, aunque de forma menos acusada, se conservó a los doce meses (+27,5 HU frente a -2,5 HU, p = 0,044); también se mantuvo una importante ganancia a los 6 y 12 meses en el análisis de regresión (a los doce meses: +38,3 HU, IC95%: 15,0–61,6; p = 0,002).

Casi todos los participantes (95%) experimentaron acontecimientos adversos de grado 2 o superior con el tratamiento de la GH, como mialgias, artralgias, edema, síndrome del túnel carpiano, fatiga, insomnio y elevación de los niveles de azúcar en sangre. La alta probabilidad de estos acontecimientos adversos (habitualmente asociados con la hormona del crecimiento), junto con su elevado coste, hace poco probable que la GH se haga un lugar en el tratamiento estándar de la infección por VIH. Sin embargo, como advierten los investigadores, estos hallazgos “demuestran que la disminución en la actividad del timo es reversible en humanos adultos”, y que la hormona del crecimiento “se asocia con fuertes aumentos en la densidad del timo… y con el número de linfocitos T CD4 circulantes". Este hecho indica que podría haber situaciones en las que la hormona del crecimiento potenciara la reconstitución inmunitaria.

Referencias: Levy Y, et al. Sustained immunological efficacy of repeated r-hIL-7 doses in HIV-1-infected patients: long-term follow-up of a phase I/II multicenter study. Fifteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, poster abstract 708, 2008.

Cytheris SA press release. Cytheris SA announces 48-week results of Phase I/II study showing administration of interleukin-7 (IL-7) significantly improves CD4 T-cell counts in chronically infected HIV-1 patients. February 13, 2008.

Napolitano LA. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1–infected adults. J Clin Invest 118(3), March 2008. Online: doi:10.1172/JCI32830

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt)