A vacina contra a TB reduz cerca de 40% dos novos casos nas pessoas infectadas pelo VIH

Investigadores dos E.U.A. e da Tanzânia reportaram no congresso Mundial de Saúde do Pulmão, em Paris, que na Tanzânia, num ensaio clínico alargado, randomizado e controlado com placebo, a vacina contra a tuberculose (TB) reduziu 37% a incidência da tuberculose confirmada em laboratório nas pessoas seropositivas para o VIH.

O investigador principal, Dr. Ford von Reyen, afirmou que a redução foi estatisticamente significativa e, se fosse possível vacinar 50% das pessoas diagnosticadas com VIH na Tanzânia, a redução do número dos novos casos de TB no país seria de 3300 por ano.

No entanto, fica a questão do efectivo grau de eficácia da vacina e de que forma é se esta poderá tornar-se acessível no terreno, numa perspectiva a longo prazo.

A TB é uma das infecções oportunistas mais comuns nas pessoas infectadas pelo VIH e pode desenvolver-se muito antes das outras infecções oportunistas, quando o sistema imunitário está relativamente intacto. A resposta imunitária às micobactérias, das quais uma é a tuberculosis, começa a diminuir à medida que o sistema se deteriora por efeito da infecção pelo VIH ou da malnutrição e a vacina contra a tuberculose ou BCG administrada em muitos países na infância, torna-se ineficaz ao longo da vida.

O desenvolvimento de uma vacina contra a TB, que proteja as pessoas com VIH, é uma prioridade importante da investigação. O único tratamento que pode prevenir a TB nas pessoas seropositivas para o VIH é a terapêutica preventiva com isoniazida, que é administrada às pessoas com tuberculose latente (uma infecção que foi isolada pelo sistema imunitário e que não está a provocar uma doença activa). Apesar das recomendações da Organização Mundial da Saúde, a terapêutica preventiva com isoniazida ainda não está disponível, de modo generalizado, para as pessoas seropositivas nos países com recursos limitados.

O estudo DarDar (assim designado por resultar de uma colaboração entre a Escola de Medicina de Dartmouth e a Universidade Muhimbili de Dar es Salaam) foi um estudo de fase III concebido para testar a segurança e eficácia de uma vacina contra a tuberculose numa população alargada de pessoas seropositivas para o VIH. No caso de ser bem sucedido, os resultados do estudo poderiam ser utilizados para licenciar a vacina para um uso generalizado.

O estudo usou uma micobactéria completamente inactiva chamada M. vaccae, que foi testada para a segurança e imunogenicidade em diversos estudos em humanos na Europa, América do Norte e África.

O estudo DarDar iniciou o recrutamento em 2001 e incluiu 2.000 pessoas infectadas pelo VIH, das quais 70% eram mulheres com contagem de células CD4 entre 200 e 500/mm³. Os investigadores escolheram este intervalo em virtude de a resposta imunitária às micobactérias diminuir substancialmente quando a contagem das células CD4 desce abaixo de 200/mm³, correndo-se nesse caso o risco de os participantes no estudo terem uma resposta à vacina escassa ou nula e, portanto, não conseguirem desenvolver uma protecção resultante da vacina.

A média da contagem das células CD4 dos participantes foi de cerca de 400/mm³. Além disso, o estudo recrutou apenas participantes que tinham uma cicatriz identificável da vacina BCG, o que indica que tinham sido imunizados contra a tuberculose em criança. Portanto, o estudo estava a examinar o efeito potenciador da vacina com M. Vaccae em pessoas que tinham recebido anteriormente a vacina BCG.

O primeiro objectivo do estudo referia-se à incidência de tuberculose disseminada, medida pela cultura in vitro da bactéria.

O segundo era o de reduzir os casos de tuberculose confirmados pela cultura da expectoração ou pela hemocultura – definidos como tuberculose “definitiva” – e a diminuição dos casos de tuberculose “provável” – casos que preencheram dois dos seguintes critérios: duas amostra de esfregaço da expectoração positivas ou uma radiografia pulmonar mais sintomas ou uma radiografia mais uma resposta ao tratamento da TB.

Foram randomizados 2.000 participantes em proporções iguais para receber cinco imunizações intradérmicas com a vacina activa ou placebo durante um período de 12 meses; 85% receberam todas as doses da vacina. A vacina foi bem tolerada, com apenas doze descontinuações devido a reacções no local de injecção ou outros eventos adversos relacionados com a vacina; as reacções no local de injecção foram, na maior parte dos casos, ligeiras.

Após um período médio de seguimento de três anos, os investigadores observaram 207 casos de TB activa no estudo, mas foram identificados apenas 20 casos de TB disseminada, tornando-se impossível provar que havia um efeito significativo da vacina sobre a incidência da TB disseminada (primeiro objectivo do estudo).

Segundo o Dr. von Reyen, a baixa incidência da TB disseminada foi provavelmente devida às tentativas agressivas dos médicos do ensaio de identificar casos sintomáticos de TB pulmonar antes de progredirem para TB disseminada e também devido à elevada taxa de abandono do ensaio entre as pessoas muito doentes (16% dos participantes abandonaram o ensaio).

Constatou-se no ensaio uma redução significativa dos casos de TB definitiva (p=0,027): 33 ocorreram no grupo a receber vacina comparados com 52 no grupo placebo, indicando uma eficácia da vacina de 37%. O efeito protector da vacina tornou-se evidente no período de um ano a seguir à vacinação, quando a taxa dos eventos foi traçada num gráfico Kaplan-Meier. Não havia nenhuma associação com idade, sexo, historial anterior de tuberculose, terapêutica preventiva com isoniazida ou situação relacionada com a terapêutica anti-retroviral (TAR) (no fim do estudo, 29% dos participantes estavam a tomar TAR).

No entanto, não houve nenhuma redução significativa dos casos de “TB provável” (p=0,23).

Os investigadores do estudo concluíram que a vacina proporciona protecção significativa contra a TB “definitiva” e o Dr. Ford von Reyen, ao comentar sobre a observada redução no risco de 37%, afirmou que, “qualquer resultado superior a 20% é muito favorável no contexto de uma epidemia da SIDA”.

Além disso, para ilustrar o efeito protector, o Dr. von Reyen apresentou dados que poderiam servir de modelo para o efeito potencial da vacina sobre o grande número de casos de TB nas pessoas diagnosticadas com infecção pelo VIH na Tanzânia.

Para prevenir um caso de TB definitiva por ano, deverão ser efectuadas 40 a 60 imunizações. A cobertura de 100% da população seropositiva para o VIH poderá prevenir 6 600 casos de TB definitiva e a cobertura de 50% poderá prevenir 3 300. O Dr. von Reyen chamou a atenção para o facto de uma cobertura de 50% reflectir a proporção da população diagnosticada com VIH com uma contagem das células CD4 acima das 200/mm³ – a população em que foi provada a eficácia da vacina. Segundo a previsão do Dr. von Reyen, a população irá receber a vacina enquanto parte de um pacote inicial de cuidados após o diagnóstico de infecção pelo VIH e após ter recebido o resultado da contagem das células CD4.

O Dr. von Reyen reconhece o facto de a maior limitação dos resultados do estudo ser a falta de dados sobre o efeito da vacina em pessoas seropositivas com contagens das células CD4 inferiores a 200/mm³. Afirmou que um pequeno estudo seria necessário para testar a resposta imunológica à vacina neste grupo, mas admite que os correlativos da protecção contra a TB nos indivíduos vacinados são ainda desconhecidos, tornando difícil conceber actualmente um estudo deste género.

A vacina M. Vaccae foi desenvolvida durante mais de quinze anos, originalmente pela SR Pharmaceuticals. O seu desenvolvimento futuro não está definido, embora haja concertações em curso com a Aeras Global TB Vaccine Foundation, uma parceria público-privada que está a organizar estudos sobre candidatos para a vacina da TB em parceria com a indústria e o mundo académico. Uma segunda vacina para a TB, desenvolvida pela Crucell e Aeras vai entrar num ensaio de fase II na África do Sul, nas próximas semanas.

O Dr. von Reyen disse que o Ministro da Saúde da Tanzânia está interessado na implementação de um programa de vacinação, mas é necessário identificar um fabricante para produzir uma quantidade suficientemente grande para um programa em larga escala (a Tanzânia tem mais de um milhão de pessoas já diagnosticadas com a infecção pelo VIH) e a vacina tem de superar primeiro todos os obstáculos necessários para ser licenciada. Dado que a eficácia da vacina está apenas provada num intervalo específico de contagens das células CD4, haverá também a questão sobre como poderá ser disponibilizada em zonas onde este tipo de teste não está disponível.

O Dr. von Reyen declarou numa conferência de imprensa que a falta do teste de contagem de células CD4 não deve ser um obstáculo para tornar a vacina acessível às pessoas seropositivas, sublinhando que a vacina será segura para qualquer contagem dos CD4.

O professor Tony Harries, um conselheiro da International Union Against TB and Lung Disease (União Internacional contra a Tuberculose e a Doença do Pulmão) e do programa contra o VIH do governo do Malawi, disse que relativamente à população do Malawi, onde o teste para a contagem de células CD4 não está disponível, quase três quartos da população diagnosticada com VIH não é elegível para o tratamento, porque ainda apresenta sintomas relacionados com a infecção pelo VIH. Quase 100.000 pessoas foram diagnosticadas com VIH no Malawi no ano passado, devido a uma campanha de despistagem do VIH promovida pelo governo e que incluiu uma semana nacional de despistagem do VIH.

O Prof. Harries disse também na conferência de imprensa que, “ Devido a uma forte onda de mobilização e determinação em toda a África que leva as pessoas a quererem “conhecer o próprio estatuto serológico para o VIH”, houve um aumento irreversível da procura de despistagem do VIH”.

Seria importante oferecer às pessoas diagnosticadas com o VIH, mas que não são elegíveis para o tratamento, algo para reduzir as taxas elevadas de abandono do seguimento.

E acrescentou, “Estamos a pensar em termos de cuidados pré-TAR – como seria o pacote padrão de seguimento destes doentes? Poderíamos oferecer uma profilaxia com cotrimoxazole e um período de cinco vacinas durante um ano para prevenir a tuberculose”.

Von Reyen CF et al. The DarDar prime-boost TB vaccine trial in HIV infection: final results. 39^º World Conference on Lung Health da International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, resumo PS-81689-20, de 2008 (publicado no International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 12 (11): suplemento 2 de 2008).

GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA