Использование схемы даклатасвир+ симепревир эффективно против гепатита С генотип 1b

Christophe Hézode, from Hôpital Henri Mondor in Paris, presenting at CROI 2014. Photo by Liz Highleyman, hivandhepatitis.com.
Published: 14 March 2014

Комбинированная терапия, проводимая с использованием только оральных препаратов: даклатасвир+симепревир, без интерферона и без рибавирина, привела к устойчивой ремиссии у 85-95% пациентов с гепатитом С генотип 1b,  хотя эта комбинация препаратов  не была достаточно эффективна в отношении генотипа 1а – доложили исследователи на прошлой неделе на XXI Конференции по Ретровирусам и Оппортунистическим инфекциям (КРОИ) в Бостоне.

Появление прямых противовирусных препаратов, воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС), привело к революционным изменениям в лечении гепатита С, позволяя излечивать больше пациентов за более короткий промежуток времени и избегать возникновение побочных реакций интерферона. Благодаря экспериментальным разработкам появляются новые лекарственные средства, и пациенты с гепатитом С, а также их лечащие врачи с нетерпением ждут данных о том, какие препараты, в каких комбинациях и для какого контингента наиболее эффективны.

Кристоф Эзод (Госпиталь Энри Мондор в Париже), предоставил результаты многоцентрового европейского исследования LEAGUE-1, изучившего безопасность и эффективность использования двухкомпонентной схемы терапии даклатасвир/симепревир среди наивных в отношении терапии пациентов, а также лиц с хроническим гепатитом С генотип 1 с несостоятельностью предшествующего лечения.

Даклатасвир – препарат, разработанных компанией Бристол-Майерс Сквибб и  представляющий собой ингибитор репликационного белка NS5A. Препарат показал многообещающие результаты при совместном использовании с  ингибитором протеазы ВГС азунапревир и недавно одобренным препаратом из класса ингибиторов полимеразы ВГС – софосбувир (Совалди), выпускаемого компанией Гилеард (Gilead Sciences),  в качестве комбинированной терапии для  исключительно орального приема. Схема терапии с использованием даклатасвир/азунапревир была представлена в лицензионные комитеты Европейского Союза, Японии и США. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) представил эту схему в качестве прорыва в лечении и принял ее для немедленного рассмотрения. NS3/4A ингибитор протеазы симепревир (Олисио), выпускамый компанией Janssen, получил лицензию для применения в США и Японии и ожидает одобрения в Европейском Союзе.   

В основной группе исследования LEAGUE-1 (AI444-062) приняло участие 147 человек с ВГС генотип 1b, включая 104 ранее нелеченных пациентов и 43 пациента с несостоятельностью предшествующей терапии. У последних отмечалась либо слабая ответная реакция на предшествующую терапию или ее полная несостоятельность. Эксплоративная группа исследования включила в себя 21 человека с тяжело поддающейся лечению формой гепатита С генотип 1а. 

Немногим более половины участников были представлены лицами женского пола с гепатитом С генотип 1b, более 90% их них были европеоидной расы с медианой возраста 55 лет. Участники с генотипом 1а были в основном представлены лицами мужского пола европеоидной расы.  В обеих группах ВГС – 1а и 1b – более четверти наивных пациентов (но не более 5% пациентов с несостоятельностью предшествующего лечения) имели благосклонный в отношении применения интерферона полиморфизм гена IL28B. У 15% ранее нелеченных пациентов имелись признаки цирроза печени, установленного либо при помощи биопсии печени или фиброскана. Этот показатель повышался до 40% среди лиц с несостоятельностью предшествующей терапии. (Общая доля участников с признаками поздних стадий фиброза или цирроза печени по данным протокола исследования составила 35%).

Участники с ВГС генотип 1b были рандомизированы в группы получающих даклатасвир 30 мг + симепревир 150 мг один раз в день изолированно или с добавлением рибавирина. По прошествии 12 недель терапии все участники были повторно рандомизированы на группу лиц, прекративших терапию, и тех, кто продолжать ее приём в течении дополнительных 12 недель. В эксплоративной группе все участники продолжили прием комбинированной терапии по схеме даклатасвир+ симепревир+рибавирин на протяжении 24 недель.

Симепревир утилизируется в нашем организме при помощи системы фермента класса цитохром Р450, что предрасполагает этот препарат к взаимодействию с другими лекарственными средствами, включая даклатасвир. Предшествующий фармакокинетический анализ, проводимый среди здоровых волонтеров (без ВГС) показал, что плазменная концентрация даклатасвира удваивается при его совместном использовании с симепревиром. Основываясь на этих данных, было решено в исследовании LEAGUE-1 использовать даклатасвир в дозе 30 мг, хотя учёные заметили меньшую, чем ожидалось, концентрацию препарата у участники этого эксперимента.

Среди наивных пациентов с ВГС генотип 1b, устойчивого вирулогического ответа (УВО) на 12 неделе после завершения курса лечения удалось добиться у 85% участников, принимавших двухкомпонентную (даклатасвир+симепревир) терапию по сравнению с 75% принимавших трёхкомпонентную (даклатасвир+симепревир+рибавирин) схему. Эти данные были получены на основе ITT-анализа (intention-to-treat), т.е. с учетом всех пациентов, кому терапия была инициирована, включая пациентов, не закончивших лечение, или пациентов с недостаточными данными. При исключении из анализа пациентов с недостаточными данными, показатель УВО на 12 неделе после завершения терапии составил 90% и 83% соответственно.

При анализе эффективности терапии в зависимости от ее продолжительности, 81% наивных пациентов, принимавших двухкомпонентную терапию на протяжении 12 недель, и 89%  пациентов, принимавших терапию на протяжении 24 недель, достигли УВО12. Среди лиц, принимавших трехкомпонентную терапию, УВО12 был достигнут 75% пациентов, а УВО24 – 74% пациентов, что подтвердило незначительное отличие эффективности схем по длительности их применения. 

Обращая внимание на группу пациентов с ВГС генотип 1b с несостоятельностью предшествующих курсов терапии, УВО12 был достигнут 65% участниками при использовании двухкомпонентной терапии и 95% участниками при использовании трехкомпонентной терапии. При анализе данных только среди завершивших исследование участников, этот показатель составил соответственно 79% и 95%.  

При анализе эффективности терапии в зависимости от её продолжительности, 83% наивных пациентов, принимавших двухкомпонентную терапию на протяжении 12 недель, и 50% пациентов, принимавших терапию на протяжении 24 недель, достигли УВО12 (спустя 12 недель после окончания терапии). Среди лиц, принимавших трехкомпонентную терапию, УВО12 (спустя 12 недель) был достигнут 100% пациентов, и УВО24 (спустя 24 недели) – 89% пациентов.

В общем, участники с циррозом печени достигли приблизительно таких же результатов, как и без признаков цирроза. УВО12 была достигнута 56-100% участниками с циррозом печени в сравнении с 71-94% пациентами без цирроза, хотя нужно заметить, что число пациентов с циррозом в каждой группе было довольно небольшим.

Из 15 случаев возвратной виремии, возникшей во время терапии (повышение вирусной нагрузки после ее первоначального снижения до неопределяемого уровня), у 11 пациентов она возникла на 8 неделе лечения или ранее. Из 6 пациентов с возвратной виремией, возникшей после окончания терапии (так называемая, рецидивирующая виремия), два случая возникли в группе принимающих 12-недельный курс терапии, три случая – в группе 24-недельной терапии, и один случай наблюдался у пациента, преждевременно прервавшего лечение. 

При анализе эксплоративной группы участников с ВГС генотип 1а, 67% наивных пациентов достигли УВО12 – включая пациентов с циррозом и без такового, в то время как у 12 пациентов (33%) возникла возвратная виремия во время терапии. У семерых из девяти пациентов с ВГС геноти 1а с несостоятельностью предшествующей терапии наблюдалась возвратная виремия во время терапии, после чего им было предложено добавить к их схеме пегилированный интерферон.

Даклатасвир и симепревир в общем хорошо переносились и не вызывали серьезных осложнений. У 9% участников, принимавших двухкомпонентную терапию, и 4% принимавших трехкомпонентную терапию, наблюдались нежелательные реакции; соответственно 3% и 2% преждевременно прекратили терапию по этой причине. У 8 участников наблюдалось повышение билирубина, и все из них (за исключением одного) были в группе принимавших рибавирин. Ни у одного из участников обеих групп не было выявлено анемии тяжёлой степени.

На основании этих данных, исследователи заключили, что схема терапии с использованием только оральных препаратов: сниженной дозы даклатасвир 30 мг + симепревир 150 мг (оба препарата - однократно в день) с добавлением рибавирина в качестве третьего компонента терапии  или без него, позволила "...достичь УВО12 у 75-85% наивных пациентов и 65-95% пациентов с несостоятельностью предшествующего лечения с ВГС генотип 1b...", в то время, как при использовании этой схемы лечения "...наблюдался высокий уровень возвратной виремии у пациентов с  генотипом 1а с несостоятельностью предшествующей терапии".

Кристофа Эзод сказал, что показатели анализа двух схем терапии: с использованием и без использования рибавирина, были схожи, что позволяет "...предполагать возможность проведения терапии без применения рибавирина". Также, показатели УВО "...оказались одинаковыми среди лиц с циррозом или без него". И наконец, результаты исследования предполагают, что 12-недельный курс терапии является оптимальным, так как не отмечалось значительной разницы в уровне эффективности при использования более длительной курса лечения. 

Исследователи отметили, что в дальнейших исследованиях эффективности противовирусных препаратов прямого действия, включая комбинированное использование препаратов, даклатасвир будет применяться в дозе 60 мг.  

Справочная литература

Зеузем С (Zeuzem S) и соавторы. Доклад К Эзод "Даклатасвир в комбинации с симепревир ±рибавирин с целью лечения гепатита С генотип 1".  XXI Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ), Бостон, абстракт 28LB, 2014 год.

Веб-трансляция с этой сессии доступна на сайте КРОИ

Перевод: Станислав Казикин

Community Consensus Statement on Access to HIV Treatment and its Use for Prevention

Together, we can make it happen

We can end HIV soon if people have equal access to HIV drugs as treatment and as PrEP, and have free choice over whether to take them.

Launched today, the Community Consensus Statement is a basic set of principles aimed at making sure that happens.

The Community Consensus Statement is a joint initiative of AVAC, EATG, MSMGF, GNP+, HIV i-Base, the International HIV/AIDS Alliance, ITPC and NAM/aidsmap
close

This content was checked for accuracy at the time it was written. It may have been superseded by more recent developments. NAM recommends checking whether this is the most current information when making decisions that may affect your health.

NAM’s information is intended to support, rather than replace, consultation with a healthcare professional. Talk to your doctor or another member of your healthcare team for advice tailored to your situation.